Thèse soutenue

Mimes de Béta-hairpin inhibiteurs de l’agrégation de IAPP : Intérêt pour le diabète de type 2
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Auteur / Autrice : Faustine Bizet
Direction : Sandrine Ongeri
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie thérapeutique
Date : Soutenance le 16/11/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Scherrmann
Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Ongeri, Marie-Christine Scherrmann, Sophie Faure, Michel Vidal
Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Faure, Michel Vidal

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie dégénérative liée à une résistance des tissus à l’insuline et à la mort des cellules β-pancréatiques. Il touche près de 400 millions de personnes dans le monde. Les traitements actuels sont symptomatiques et présentent soit des effets secondaires importants soit peu d’effet sur la réduction de la mortalité ou des complications cardiovasculaires. L’agrégation du peptide amyloïde hIAPP (human Islet Amyloid PolyPeptide) est impliquée dans la destruction des cellules β-pancréatiques. A l’état pathologique, hIAPP adopte une conformation en feuillets β, conduisant à son agrégation en formant des oligomères toxiques responsables de la mort des cellules β-pancréatiques. Bloquer cette agrégation est une voie à explorer pour un traitement étiologique du DT2. Des peptides et des peptidomimétiques de type azapeptide, basés sur les séquences peptidiques clés impliquées dans la structuration de hIAPP agrégé, ont été conçus rationnellement dans le but d’interagir avec le peptide de manière sélective et d’inhiber son agrégation. Le développement de différentes voies de synthèse des azapeptides contenant 2 acides aza-aminés consécutifs a été réalisé. L’activité anti-fibrillation des composés a été évaluée par fluorescence à la Thioflavine-T et par microscopie électronique en transmission. Pour les composés les plus prometteurs, l’activité anti-oligomérisation a été évaluée par électrophorèse capillaire et par spectrométrie de masse à mobilité ionique. Ce travail a ainsi permis de développer des composés peptidomimétiques originaux, présentant une activité inhibitrice prometteuse de l’agrégation du peptide amyloïdogénique hIAPP, impliqué dans le diabète de type 2.