Le checkpoint de l’actine branchée corticale contrôle la progression du cycle cellulaire

The cortical branched actin checkpoint controls cell cycle progression

• Auteur / Autrice : Nicolas Molinié
• Direction : Alexis Gautreau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 15/06/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biochimie (Palaiseau, Essonne) - Cancéropôle Ile-de-France
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Oliver Nüsse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexis Gautreau, Oliver Nüsse, Arnaud Echard, Thierry Dubois, Christine Tran Quang, Matthieu Piel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Arnaud Echard, Thierry Dubois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Recherche

Cytosquelette

Morphologie cellulaire

Mots clés libres

Arp2/3

Cycle cellulaire

Mécanotransduction

Checkpoint

Cancer

Arp2/3

Cell Cycle

Mechanotransduction

Checkpoint

Cancer

Résumé

Résumé : Le cytosquelette d’actine génère et mécanotransduit des forces. Dans cette étude, nous montrons que l’actine branchée corticale, qui dépend de RAC1, WAVE et des complexes Arp2/3 contenant ARPC1B, est spécifiquement détectée par le senseur Coronin1B, qui signale, via WISp39 et l’inhibiteur de cycline/CDK p21, à la cellule, de progresser dans le cycle cellulaire. En conséquence, la formation d’un lamellipode et la migration persistante des cellules qui en découle, est corrélée à la durée de la phase G1. L’actine branchée corticale détermine l’entrée en phase S des cellules, en intégrant les stimuli solubles des facteurs de croissance et la mécanotransduction des adhérences à la matrice extracellulaire et aux cellules voisines. Le complexe Arp2/3 est globalement sur-exprimé dans le cancer du sein. Parmi ses sous-unités, la sur-expression de l’isoforme ARPC1B est le plus fort facteur prognostique pour les patientes. En outre, l’inhibition du complexe Arp2/3 bloque la prolifération de lignées de carcinomes mammaires et de mélanomes transformées par l’oncogène RAC1, contre laquelle il n’existe pas de thérapie ciblée. La découverte du checkpoint de l’actine branchée corticale apporte ainsi de nouvelles options pronostiques, diagnostiques et thérapeutiques dans les cancers.

The actin cytoskeleton generates and mechanotransducts forces. Here we report that the cortical branched actin that depends on RAC1, WAVE and ARPC1B-containing Arp2/3 complexes is specifically monitored by the Coronin1B sensor, WISp39 and the cyclin-CDK inhibitory protein p21, to control cell cycle progression. Accordingly, the duration of the G1 phase scales with the persistence of single cell migration, ensuing from branched actin and lamellipodium protrusion. Cortical branched actin determines the cell decision to enter into S phase by integrating soluble stimuli from growth factors and mechanotransduced signals, such as substratum rigidity and cell density. The Arp2/3 complex is overall overexpressed in brest cancer. Among its subunits, The ARPC1B isoform overexpression is the strongest prognostic factor for patients. Furthermore, Arp2/3 inhibition prevents the growth of mammary carcinoma and melanoma cell lines transformed by the RAC1 oncogene, for which no targeted therapy is available. The discovery of the cortical branched actin checkpoint thus provides diagnostic and therapeutic opportunities in cancer.