Caractérisation du muscle dystrophique par RMN du ²³Na et spectre RMN T₂ du ¹H

Characterization of the dystrophic muscle by ²³Na NMR and ¹H NMR T₂ spectrum

• Auteur / Autrice : Teresa Gerhalter
• Direction : Pierre Carlier, Simone Spuler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Imagerie et physique médicale
• Date : Soutenance le 12/07/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE) en cotutelle avec Freie Universität (Berlin)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio : physics and engineering (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de résonance magnétique nucléaire (Paris) - Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Siemens (Saint-Denis, Seine-Saint-Denis)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Durand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Carlier, Simone Spuler, Emmanuel Durand, Andrew Blamire, Fritz Schick, Sigmar Stricker, Maria Reichenbach
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Andrew Blamire, Fritz Schick

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sodium -- Métabolisme

Relaxation spin-spin

Résonance magnétique du proton

Maladies neuromusculaires

Mots clés libres

Muscle squelettique

Dystrophie musculaire

Résonance magnétique nucléaire du sodium

T₂ du proton

Skeletal muscle

Muscle dystrophy

Sodium nuclear magnetic resonance

Proton T₂

Résumé

Le but de la thèse était d'étudier la sensibilité de nouveaux biomarqueurs RMN visant à quantifier les changements pathologiques dans le muscle dystrophique. La dystrophie musculaire (DM) désigne un groupe hétérogène de maladies avec une atrophie musculaire progressive associée à un état de faiblesse. Elle est caractérisée par des degrés variables de nécrose, de régénération, de troubles de l'homéostasie ionique, d'inflammation chronique et finalement par le remplacement des muscles par du tissu fibro-graisseux. Mon objectif était d’évaluer la RMN du ²³Na et les techniques avancées de mesure du temps de relaxation transversal ¹H (T₂) en tant que des biomarqueurs sensibles et précoces. La RMN du ²³Na mesure les concentrations de sodium étroitement contrôlées et donne sa distribution dans le tissu. Cette information peut être utilisée pour évaluer l'homéostasie ionique et l'intégrité cellulaire. Cependant, la concentration in vivo en ²³Na est faible, la RMN du ²³Na souffre donc d'une faible sensibilité par rapport à ¹H. L’altération du T₂ ¹H du muscle, communément interprétée comme un indicateur de l'activité de la maladie, est liée à une variété d’événements non-spécifiques tels que l'œdème, l'inflammation ou la nécrose, qui précèdent le remplacement musculaire par la graisse. Des protocoles comprenant diverses méthodes de RMN du ²³Na et de ¹H T₂ ont été mis en œuvre pour évaluer les tissus musculaires squelettiques sains et dystrophiques sur des modèles animaux et sur patients. Ce travail fournit des preuves que la RMN du ²³Na pourrait offrir un biomarqueur sensible capable de surveiller l'altération spécifique du muscle dystrophique à un stade très précoce.

The aim of the thesis is to investigate the sensitivity of novel NMR outcome measures (OM) aiming to quantify pathological changes in the dystrophic muscle. Muscular dystrophy (MD) refers to a heterogeneous group of diseases with progressive muscle wasting and associated weakness characterized by variable degrees of necrosis, regeneration, ionic homeostasis disturbances, chronic inflammation, and, ultimately, resulting in the replacement of muscles by fibro-fatty tissue. My focus was on the evaluation of ²³Na NMR and advanced ¹H transverse relaxation time (T₂) techniques as early, sensitive OM. ²³Na NMR measures the tightly controlled sodium concentrations and distribution in skeletal muscle tissue. This biophysical information can be used to assess ion homeostasis and cell integrity. However, ²³Na NMR suffers from a low sensitivity and in vivo concentration compared to ¹H. Alterations in the muscle ¹H T₂, commonly interpreted as an indicator of disease activity, are linked to a variety of non-specific events like oedema, inflammation, or necrosis that precede the actual muscle replacement by fat. Protocols including different ²³Na NMR and ¹H T₂ methods were implemented to evaluate healthy and dystrophic skeletal muscle tissues of animal models and patients. This work provides evidence that ²³Na NMR could offer a sensitive outcome measure able to monitor specific alteration of the dystrophic muscle at a very early stage.