Réaction d’aza-Piancatelli : nouvelles applications, version diastéréosélective et utilisation en synthèse totale

Aza-Piancatelli reaction : scope, diastereoselective version and application in total synthesis

• Auteur / Autrice : Lucile Marin
• Direction : Emmanuelle Schulz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 28/06/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Mihaela Gulea
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Schulz, Mihaela Gulea, Gilles Lemière, Cyril Bressy, Vincent Gandon, David Leboeuf
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gilles Lemière, Cyril Bressy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Synthèse totale

Synthèse asymétrique

Mots clés libres

Catalyse énantiosélective

Calcium

Aza-Piancatelli

Synthèse totale

Catalyse

Tandem

Enantioselective catalysis

Calcium

Aza-Piancatelli

Total synthesis

Catalysis

Tandem

Résumé

Grâce à leurs multiples sites de fonctionnalisation, les cyclopenténones sont des intermédiaires particulièrement utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt thérapeutique. En particulier, les composés 4-aminocyclopenténones permettent l’accès au motif aminocyclopentitol présent dans des molécules bioactives telles que le peramivir, la pactamycine, ou encore la trehazoline. L’une des méthodes les plus efficaces pour accéder aux 4-aminocyclopenténones est la réaction de cyclisation d’aza-Piancatelli. Cette réaction est basée sur le réarrangement de 2-furylcarbinols en présence d’un nucléophile azoté suivant un mécanisme faisant intervenir une électrocyclisation 4π-conrotatoire. Au sein de notre laboratoire, un système catalytique simple, utilisant un complexe de calcium combiné à un sel d’ammonium, a été mis au point pour avoir accès à ces composés. Cette méthode présente de nombreux avantages : elle est efficace (rendements allant jusqu’à 98%), rapide (15 à 30 minutes), elle nécessite seulement 1 mol% de catalyseur dans des conditions commodes (solvants non distillés et réaction à l’air libre) sur une grande échelle (multi-grammes). Dans ce contexte, nous avons cherché à exploiter tout le potentiel de cette réaction en synthétisant des 2-furylcarbinols plus complexes dans le but de concevoir un accès direct à des squelettes de composés bioactifs. Nous nous sommes en particulier concentrés sur la synthèse totale de la jogyamycine. Par ailleurs, nous avons effectué la synthèse totale de la bruceolline D avec un rendement global de 16% sur 5 étapes. Nous avons également développé une nouvelle séquence réactionnelle impliquant une réaction d’aza-Piancatelli suivie d’une réaction d’hydroamination promue par des sels de cuivre qui fournit un large éventail de cyclopenta[b]pyrroles polyfonctionnels à partir de 2-furylcarbinols facilement accessibles incorporant un groupement alcyne. Par cette méthode, 42 cyclopenta[b]pyrroles ont été obtenus avec des rendements atteignant 98%. Une caractéristique originale de notre approche est liée à l'utilisation d'anilines ortho-substituées. En effet, dans ce cas, des atropisomères avec un excès diastéréomérique supérieur à 20:1 ont pu être obtenus, accompagnés par la création d'une chiralité axiale N-C lors de l'étape d'hydroamination. A ce jour, il n'existait aucun autre exemple de synthèse atropodiastéréosélective de cyclopenta[b]pyrroles. Au cours de nos recherches sur le champ d’application de la réaction, nous avons remarqué que les cyclopenta[b]pyrroles pouvaient se réarranger spontanément en cyclopenta[b]pyrrolines suivant une déaromatisation lorsque l’hexafluoroisopropanol était utilisé comme solvant, permettant d’obtenir 13 cyclopenta[b]pyrrolines avec des rendements variant de 44 à 73%. Nous nous sommes également intéressés à la fonctionnalisation du motif cyclopenta[b]pyrrole pour illustrer l'utilité de notre méthodologie, en combinant en particulier cette séquence réactionnelle avec des réactions de type Friedel-Crafts. L’un des objectifs du projet de thèse était le développement de la version énantiosélective de la réaction. Après la publication récente de trois articles utilisant des acides phosphoriques chiraux en tant que catalyseurs, nous avons envisagé une autre approche pour la synthèse asymétrique de 4-aminocyclopenténones, s’appuyant sur l’utilisation d’une copule chirale (sulfoxyde chiral) portée par l’aniline en collaboration, avec le Dr. Wencel-Delord et le Pr. Colobert (Université de Strasbourg). Ainsi nous avons pu générer les 4-aminocyclopenténones correspondantes avec d’excellents rendements et diastéréosélectivités.

Due to their various functionalizable sites, cyclopentenones are very useful intermediates for the synthesis of natural products of therapeutic value. In particular, 4-aminocyclopentenones enable the access to the aminocyclopentitol frameworks, which are present in a variety of bioactive molecules such as peramivir, pactamycin, or trehazolin. One of the most efficient methods to access 4-aminocyclopentenones is the aza-Piancatelli reaction. It is based on the rearrangement of 2-furylcarbinols in the presence of a nitrogen nucleophile following a mechanism involving a 4π-conrotatory electrocyclization. In our laboratory, a simple catalytic system using a calcium complex combined with an ammonium salt was developed to gain access to these compounds. This method has many advantages : it is effective (yields up to 98%), fast (15 to 30 minutes), it requires only 1 mol% of catalyst under pratical conditions (undistilled solvents without an inert atmosphere) on a large scale (multi-gram). In this context, we sought to extend the scope of this reaction by designing more complex 2-furylcarbinols in order to directly access skeletons of bioactive compounds. In particular, we focused on the total synthesis of jogyamycin. In addition, we achieved the total synthesis of bruceollin D with an overall yield of 16% over five steps. We also developed a new reaction sequence involving an aza-Piancatelli reaction followed by a hydroamination reaction promoted by a copper salt. This sequence provides a wide range of highly functionalized cyclopenta[b]pyrroles from readily-available 2-furylcarbinols substituted by an alkyne moiety. Following this method, 42 cyclopenta[b]pyrroles were obtained with yields up to 98%. An original feature of this transformation is related to the use of ortho-substituted anilines. Indeed, in this case, atropisomers with a diastereomeric excess superior to 20:1 could be obtained accompanied by the creation of an chiral N-C axis during the hydroamination step. To date, no other example of atropodiastereoselective synthesis of cyclopenta[b]pyrroles has been reported. During our investigations on the scope of the reaction, we noticed that cyclopenta[b]pyrroles underwent a rearrangement into cyclopenta[b]pyrrolines, following a dearomatization when hexafluoroisopropanol was used as solvent. This transformation led to 13 cyclopenta[b]pyrrolines with yields ranging from 44% to 73%. We also investigated the functionalization of the cyclopenta[b]pyrrole motif to illustrate the synthetic utility of our methodology, notably by combining this reaction sequence with a Friedel-Crafts reaction. One of the objectives of this Ph.D. was the development of an enantioselective version of the reaction. After the recent publication of three papers using chiral phosphoric acids as catalysts, we devised another approach for the asymmetric synthesis of 4-aminocyclopentenones, relying on the use of a chiral auxiliary (chiral sulfoxide) in collaboration with Dr. Wencel-Delord and Pr. Colobert (University of Strasbourg). Thus, we were able to provide the corresponding 4-aminocyclopentenones with excellent yields and diastereoselectivity.