Premières toxines Kunitz antagonistes du récepteur de type 2 à la vasopressine : étude pharmacodynamique et relations structure-activité
Auteur / Autrice : | Laura Droctove |
Direction : | Nicolas Gilles |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie et biologie structurale |
Date : | Soutenance le 12/01/2018 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Service d’ingénierie moléculaire des protéines (Gif-Sur-Yvette, Essonne) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Philippe Minard |
Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Gilles, Philippe Minard, Denis Morin, Gilles Guillon, Philippe Bulet, Catherine Llorens-Cortes | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Denis Morin, Gilles Guillon |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La mambaquarétine-1 (MQ-1), une toxine du mamba vert, est le tout premier peptide Kunitz à bloquer sélectivement l’activité du récepteur de type 2 à la vasopressine (V2R). Celui-ci contrôle la concentration finale des urines dans le rein. Impliqué dans plusieurs pathologies, son inhibition est actuellement considérée comme la meilleure stratégie thérapeutique dans le traitement de la polykystose rénale, une maladie génétique héréditaire. L’étude pharmacodynamique de MQ-1 sur des rats sains a confirmé son activité in vivo qui se traduit par un effet aquarétique dépendant de la dose. L’effet maximum est atteint 2 heures après injection intrapéritonéale et disparait avec un temps de demi-vie biologique variant de 1 à 4 heures selon la dose. L’administration quotidienne d’une faible dose a montré une accumulation de l’effet les trois premiers jours, avant un plateau, suggérant une activité résiduelle au-delà de 24 heures. Le criblage des trois autres venins de mambas ainsi qu’une analyse comparée des séquences peptidiques les plus proches dans les bases de données ont révélé l’existence d’un groupe phylogénétique de onze toxines Kunitz antagonistes de V2R. Une approche innovante, combinant tests de liaison de variants de MQ-1 et modélisation du complexe MQ-1-V2R, a permis de décrypter une partie du pharmacophore de la toxine. Les deux partenaires partagent une importante complémentarité ionique impliquant plusieurs boucles extracellulaires du récepteur, et une région hydrophobe de MQ-1 interagit au cœur de V2R à proximité de son site orthostérique supposé. Enfin, une première collaboration avec une industrie pharmaceutique a mis en évidence les points critiques à approfondir pour aboutir au développement thérapeutique de MQ-1.