Activation des petites GTPases à la périphérie des membranes
Auteur / Autrice : | François Peurois |
Direction : | Jacqueline Cherfils |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie et biologie structurale |
Date : | Soutenance le 12/10/2018 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de biologie et pharmacologie appliquée (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2002-....) |
établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1912-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Sylvie Nessler |
Examinateurs / Examinatrices : Jacqueline Cherfils, Sylvie Nessler, Catherine L. Jackson, Bruno Antonny, Anne Blangy, Rodolphe Fischmeister, Gérald Peyroche | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine L. Jackson, Bruno Antonny |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les petites GTPases sont des régulateurs majeurs de nombreux processus cellulaires. La dérégulation de l’activation des petites GTPases est à l’origine de nombreuses maladies comme, entre autres, certains diabètes et cancers. In vivo, l’activation des petites GTPases se fait par des facteurs d’échange nucléotidiques (GEF), qui interagissent avec les GTPases à la périphérie des membranes cellulaires. Au delà d’un simple lieu de co-localisation, les membranes biologiques possèdent des propriétés physico-chimiques impactant directement l’activation des petites GTPases par les GEFs. Ce projet de thèse s’articule autour de trois axes, 1) proposer une stratégie expérimentale pour mesurer quantitativement les effets des membranes dans cette activation, 2) établir un modèle d’activation à la périphérie des membranes du GEF EPAC1, cible thérapeutique de maladies cardiaques 3) caractériser des petites molécules inhibitrices connues d’ArfGEF dans un contexte membranaire. Les résultats ont montré que les membranes modifiaient l’efficacité catalytique des GEFs, et questionnait leur spécificité vis à vis des petites GTPases. Les membranes apparaissent également comme de véritables actrices de l’activation d’EPAC1 en coopération avec l’AMPc. Ces effets pourraient être expliqués par une colocalisation entre GEFs et GTPases à la surface des membranes, l’induction d’un réarrangement conformationnel du GEF par les membranes, une modification de la diffusion latérale des GEF, ou encore une géométrie catalytiquement avantageuse du complexe GEF-GTPase-membrane. Enfin comprendre et expliciter l’implication des membranes dans cette activation amène à imaginer de nouvelles stratégies d’inhibition thérapeutique.