Thèse soutenue

Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes

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Auteur / Autrice : Célia Biane
Direction : Franck Delaplace
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Informatique
Date : Soutenance le 30/11/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Orsay, Essonne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Informatique, Biologie Intégrative et Systèmes Complexes (Evry, Essonne)
établissement opérateur d'inscription : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
Jury : Président / Présidente : Philippe Dague
Examinateurs / Examinatrices : Loïc Paulevé, Elisabeth Rémy, Jean Krivine
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Siegel, Sylvain Sené

Résumé

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Les maladies complexes comme le Cancer et la maladie d'Alzheimer sont causées par des perturbations moléculaires multiples responsables d'un comportement cellulaire pathologique.Un enjeu majeur de la médecine de précision est l'identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies à partir de leurs conséquences sur les phénotypes cellulaire.Nous définissons un modèle des maladies complexes,appelé la reprogrammation comportementale,assimilant les perturbations moléculaires à des altérations des fonctions dynamiques locales de systèmes dynamiques discrets induisant une reprogrammation de la dynamique globale du réseau. Ce cadre de modélisation s'appuie d'une part, sur les réseaux Booléens contrôlés, qui sont des réseaux Booléens dans lesquels sont insérés des paramètres de contrôle modélisant les perturbations et, d'autre part, sur la définition de modes (Possibilité, Nécessité) permettant d'exprimer les objectifs de cette reprogrammation.A partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul des noyaux, i.e., des ensembles minimaux d'actions permettant la reprogrammation selon un mode s'exprime comme un problème d'inférence abductive en logique propositionnelle. En nous appuyant sur les méthodes historiques de calcul d'impliquants premiers des fonctions Booléennes,nous développons deux méthodes permettant le calcul exhaustif des noyaux de la reprogrammation. Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de modélisation pour l'identification des perturbations responsables de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte de cibles thérapeutiques sur un modèle du cancer du sein. Nous montrons notamment que les perturbations inférées par nos méthodes sont compatibles avec la connaissance biologique en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs de tumeurs et en récupérant la mutation du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère le phénomène de létalité synthétique entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales.