Thèse soutenue

Recherche de nouvelles cibles thérapeutiques dans la myopathie de Duchenne basée sur des miRNAs dérégulés nouvellement identifiéss

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Auteur / Autrice : Mathilde Sanson
Direction : David Israeli
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 20/12/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Approches génétiques intégrées et nouvelles thérapies pour les maladies rares (Evry, Essonne)
établissement opérateur d'inscription : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
Jury : Président / Présidente : Francis Quétier
Examinateurs / Examinatrices : David Israeli, Francis Quétier, Stéphanie Lorain, Kathrin Gieseler, Sébastien Banzet, Stéphane Blot, Christian Pinset
Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphanie Lorain, Kathrin Gieseler

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie pédiatrique incurable causée par l’absence ou l’expression fortement réduite de la dystrophine. La DMD touche un garçon sur 3500-5000 et cause leur décès par arrêt cardio-respiratoire, le plus souvent à la troisième ou quatrième décennie de leur vie. Les myofibres du muscle dystrophique subissent des cycles successifs de dégénérescence et régénérescence, jusqu’à l’épuisement du potentiel régénératif. Les tissus musculaires sont remplacés par des tissus fibrotiques et adipeux. Actuellement, aucune solution médicale satisfaisante n’existe pour traiter la DMD. Le traitement de routine consiste en une administration de glucocorticoïdes. Les futures thérapies développées incluent, en particulier, le transfert de gène et le saut d’exon. Cependant, les résultats des essais cliniques ces dernières années ont indiqué que la restauration de l’expression de la dystrophine n’est pas probablement pas suffisante. L’une des hypothèses est que la restauration de l’expression de la dystrophine ne suffit pas à inverser une pathologie dystrophique à un stade avancé. De ce fait, il est nécessaire d’étudier les mécanismes, l’impact et la réversibilité de pathologies secondaires. Dans ce contexte, la première partie de ma thèse a consisté à sélectionner un miRNA dérégulé d’un intérêt particulier, impliqué dans une pathologie secondaire de la DMD. Des travaux préliminaires de mon groupe de recherche (avant mon arrivée) ont identifié un grand nombre de miRNAs dérégulés dans la DMD. Dans la première partie de ma thèse, j’ai quantifié certain de ces miRNAs dans des biopsies musculaires du modèle GRMD (model canin de la DMD) et sélectionné miR-379, un miRNA normalisé par les glucocorticoïdes selon nos données préliminaires. J’ai ensuite identifié et validé EIF4G2 comme cible directe de miR-379. EIF4G2 est un facteur de traduction impliqué dans le contrôle cellulaire de l’apoptose, de la différenciation et de l’activité mitochondriale. J’ai ensuite identifié une cible traductionnelle d’EIF4G2, nommée ici ProtX, une protéine connue pour être impliquée dans l’activité mitochondriale. Pour des raisons de confidentialité et de brevetabilité, l’identité exacte de cette protéine ne peut pas être révélée dans ce résumé. J’ai ensuite démontré dans des myoblastes humains et des cellules iPS que miR-379, EIF4G2 et ProtX sont impliqués dans la régulation de l’activité mitochondriale et le contrôle de l’engagement cellulaire (des cellules iPS) et la différenciation myogénique. Il est intéressant de noter que ProtX a été envisagé précédemment comme un modifier potentiel dans la DMD. Je présente dans cette thèse une voie de signalisation qui pourrait expliquer l’action des glucocorticoïdes sur les dysfonctionnements mitochondriaux chez les patients DMD. L’un des futurs objectifs de mon groupe de recherche est l’évaluation dans des modèles de la DMD du potentiel thérapeutique de la surexpression de ProtX.