Caractérisation des réponses immunitaires systémiques induites par injection sous-rétinienne : du fondamental au transfert de gène par virus adéno-associé recombinant

Characterization of systemic immune responses induced by subretinal injection : from basic to recombinant adeno-associated virus-mediated gene transfer

• Auteur / Autrice : Julie Vendomèle
• Direction : Sylvain Fisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 04/06/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et dynamique des systèmes vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Approches génétiques intégrées et nouvelles thérapies pour les maladies rares (Evry, Essonne)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université d'Évry-Val-d'Essonne (1991-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Maria Colombo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Fisson, Bruno Maria Colombo, Oumeya Adjali, Valérie Touitou, Annaïg Le Halpere
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Oumeya Adjali, Valérie Touitou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Injections intraoculaires

Ophtalmie

Dependovirus

Mots clés libres

Zone sous-rétinienne

Immuno-modulation

Anterior Chamber-Associated Immune Deviation (ACAID)

Résumé

Depuis plus d’un siècle, l’œil est décrit comme un site immuno-privilégié : les réponses immunitaires sont fortement contrôlées localement et un mécanisme de déviation immunitaire peut être induit en périphérie après injection d’antigènes en chambre antérieure (ACAID, Anterior Chamber-Associated Immune Deviation). Mieux caractériser le statut immunitaire de l’œil, et en particulier de la rétine, est devenu un enjeu majeur à l’heure actuel au vu des nombreuses approches thérapeutiques innovantes pour le traitement de pathologies rétiniennes. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier l’impact immunitaire périphérique d’une injection sous-rétinienne, tout d’abord dans un contexte antigénique simple, puis dans le cadre d’un transfert de gène par virus adéno-associé recombinant. En utilisant un modèle murin, j’ai pu démontrer que l’injection sous-rétinienne de peptides induit une inhibition des réponses lymphocytaires Th1/Tc1, Th2/Tc2, Th17/Tc17 en périphérie, de manière similaire à l’ACAID. Néanmoins, ce privilège immunitaire de la zone sous-rétinienne présente ses limites puisque l’injection sous-rétinienne de fortes doses d’AAV8 induit une réponse anti-transgène pro-inflammatoire en périphérie, accompagnée d’une altération locale de la structure rétinienne. Ce travail de thèse ouvre par ailleurs des voies de recherche quant à des approches d’immuno-modulation spécifiques. A terme, ces résultats devraient permettre d’optimiser l’immuno-monitorage des patients dans les essais cliniques.

For over a century, the eye has been described as an immune privileged site : immune responses are tighly controlled locally and an immune deviation mechanism is induced in periphery after the injtection of antigens in the anterior chamber (ACAID, Anterior Chamber-Associated Immune Deviation). A better comprehension of the immune status of the eye, especially the retina, has become a major concern regarding emerging and innovative therapeutic approaches to treat retinal pathologies. The aim of my work was to study the peripheral immune consequences of a subretinal injection, first in an simple antigenic context, and second in the context of adeno-associated virus-mediated gene transfer. In a murine model, I have shown that the subretinal injection of peptides induces an inhbition of Th1/Tc1, Th2/Tc2, Th17/Tc17 immune responses, similarly to ACAID. However, such an immune privilege has its limits. Indeed, the subretinal injection of high doses of AAV8 induces a pro-inflammatory anti-transgene immune response, along with a local alteration of the retinal structure. This work also provides new leads for specific approaches of immune modulation. On the long term, these results should provide new insights in optimizing the immuno-monitoring of patients enrolled in clinical trials.