Pharmacologie et pharmacocinétique du peptide YSNSG

Pharmacology and pharmacokinetic of peptide YSNSG

• Auteur / Autrice : Florian Slimano
• Direction : Sylvain Dukic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie - STS
• Date : Soutenance le 03/10/2018
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MEDYC - Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Matthieu Kaltenbach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Honoré, Sylvie Brassart-Pasco, François Lemare
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Chillon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microdialyse

Dissertations universitaires

pharmacocinétique

Mots clés libres

Pharmacologie

Microdialyse

Anticancéreux

Microdialysis

Antineoplastic

Pharmacology

Résumé

Le peptide YSNSG est un cyclopeptide antagoniste de l’intégrine alpha v beta 3 actif par inhibition de la migration tumorale et de l'angiogénèse. Ces propriétés ont été démontrées in vitro sur diverses lignées cellulaires et in vivo chez des souris C57BL/6 avec xénogreffe de mélanome. Nos travaux se sont intéressés à la pharmacologie et à la pharmacocinétique du YSNSG. Dans un premier temps, nous avons étudié sa pharmacocinétique plasmatique et tissulaire (cerveau et sous-cutané) chez des rats Wistar en utilisant la microdialyse tissulaire. Elle a permis la détermination des principaux paramètres plasmatiques et tissulaire. Le taux de pénétration du peptide au niveau tissulaire est apparu élevé au niveau sous-cutané et faible au niveau cérébral. L’analyse compartimentale de ces données a permis de valider un modèle de type PB-PK pour simuler différents débits de perfusion permettant d’atteindre au niveau tissulaire des concentrations actives. Dans un second temps, nous avons étudiés la distribution intra—tumorale du peptide YSNSG sur le modèle de souris C57BL/6 xénogreffé. A l’aide de la microdialyse tissulaire, nous avons étudié la distribution du peptide YSNSG au sein de deux régions intra-tumorales distinctes, respectivement au centre et en périphérie de la tumeur pour discuter du rôle de l’hétérogénéité intra-tumorale dans la distribution intra-tissulaire des anticancéreux. Notre approche n’a pas permis de mettre en évidence de différence significative dans la distribution du peptide entre les deux régions mais a permis de montrer une faible distribution. Dans une troisième et dernière approche, nous présentons les résultats de la nanoencapsulation du peptide YSNSG à l’aide de particules de type PLGA +/- F-68 à l’aide de méthodes spectroscopiques (Raman), microscopiques (confocale) et in vivo (comparaison de l’efficacité du peptide encapsulé ou non sur l’inhibition de la croissance tumorale sur le modèle animal précédemment utilisé).

Peptide YSNSG is a cyclopeptide addressed against integrins growth tumor inhibition and neoangiogenesis. These properties were highlighted in vitro on several cell lines and in vivo in syngeneic mice C57BL/6 with B16F1 melanoma xenograft. In order to describe the pharmacology and pharmacokinetic of peptide YSNSG we first studied plasma and tissue pharmacokinetic (cerebral and subcutaneous) in healthy Wistar rats using microdialysis. We finded main plasma and tissue parameters and a high penetration rate in subcutaneous and a low penetration rate of peptide YSNSG in cerebral tissue, respectively. Compartment analysis of our data allowed assessing a physiologically-based pharmacokinetic model in order to simulate different administration flow rate required to reach pharmacological active concentrations. Secondly we investigated the intra-tumoral distribution of peptide YSNSG the same syngeneic mice C57BL/6 model previously described, using microdialysis. Distribution was assessed in two distinct regions of melanoma tumor (central and peripheral) for the study of the impact of intra-tumoral heterogeneity on YSNSG peptide distribution. This approach did not found any significant difference in term of penetration rate and, moreover, found a low penetration rate in the melanoma tumor in discordance with previous subcutaneous distribution in healthy rat. In a third chapter we describe results of nanoencapsulation tests of YSNSG peptide using PLGA +/- F-68 with spectroscopic method (Raman), microscopic (confocal) and in vivo experimentation (growth tumor inhibition level in the same mice model with or without nanoencapsulation of YSNSG peptide).