PHU RINNOPARI - Orientation de la réponse immune Thelper et rôle des peptides d’élastine au cours du remodelage des voies aériennes associé à la BPCO

Thelper immune response orientation and role of elastin peptides in the airway remodeling associated with COPD

• Auteur / Autrice : Flora Lemaire
• Direction : Richard Le Naour, Gaëtan Deslee
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 19/12/2018
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immuno-Régulation dans les Maladies Auto-immunes, Inflammatoires et le Cancer
• Jury : Président / Présidente : Amélie Jeanne Servettaz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Richard Le naour, Deslée Gaetan, Olivier Le Rouzic
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvie Chollet-Martin, Philippe Bonniaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Remodelage des voies aériennes

Dissertations universitaires

Broncho-pneumopathie chronique obstructive

Cytokines

Mots clés libres

Remodelage bronchique

Réponse T helper

Peptides d’élastine

Airway remodeling

T helper response

Elastin peptides

Résumé

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire inflammatoire chronique caractérisée par une limitation progressive et irréversible des débits aériens causée par l’inhalation à long terme de particules nocives telles que le tabac. La BPCO présente un remodelage majeur et hétérogène des voies aériennes comportant une grande variabilité inter-individuelle. La réponse inflammatoire et immunitaire au cours de la BPCO est caractérisée par une infiltration du tissu respiratoire par les polynucléaires neutrophiles (PN), les macrophages et par les cellules T. La dégradation des fibres élastiques du poumon en peptides solubles d’élastine (PE) par le biais de la sécrétion de protéases par les cellules de l’immunité innée est une caractéristique constante de la BPCO. Ces PE participent à la physiopathologie de la BPCO comme cela a été démontré dans différents modèles murins de la maladie emphysémateuse. L’orientation de la réponse des cellules T helper (Th) et des cellules T cytotoxiques (Tc) au cours de la BPCO n’est pas élucidée et reste controversée. L’objectif principal de ce travail de thèse a été de définir l’orientation de la réponse Th et Tc ainsi que le rôle des PE dans le remodelage associé à la BPCO. Pour cela, nous avons étudié la signature cytokinique Th-1/Tc-1 (IFN-), Th-2/Tc-2 (IL-4), Th-17/Tc-17 (IL-17) spécifique du remodelage bronchique associé à la BPCO au niveau cellulaire, mais également transcriptionnel et fonctionnel. L’association entre les résultats expérimentaux obtenus et le phénotype des patients inclus a été analysé de manière à déterminer le rôle de ces mécanismes dans l’expression clinique de cette pathologie respiratoire chronique. Les résultats obtenus ont mis en évidence une diminution de l’expression de l’IL-4 (Th2) chez les patients BPCO par rapport aux sujets contrôles ainsi qu’une potentialisation de l’expression de cette cytokine en présence des PE.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic inflammatory respiratory pathology characterized by a progressive and irreversible limitation of airflow caused by the long-term inhalation of harmful particles such as tobacco. COPD presents a major and heterogeneous remodeling of the airways with important inter-individual variability. The inflammatory and immune response during COPD is characterized by infiltration of pulmonary tissue by neutrophils (PN), macrophages, and T cells. The degradation of lung elastic fibers into soluble elastin peptides (EP) is caused by the secretion of proteases by innate immunity cells and it is a consistent feature of COPD. These EP participate in the pathophysiology of COPD as demonstrated in different murine models of the emphysematous disease. The T helper (Th) and the T cytotoxic (Tc) orientation during COPD is unclear andremains controversial. The main objective of this work was to define the Th and Tc responses as well as the role ofEP in airways remodeling associated to COPD. For this purpose, we studied the cytokine signature Th-1/Tc-1 (IFN- ), Th-2/Tc-2 (IL-4), Th-17/Tc-17 (IL-17) specific of the airway remodeling associated to COPD both at the cellular, transcriptional and functional level. Association between the experimental results obtained and the phenotype of the patients included in the study was analyzed in order to determine the role of these mechanisms in the clinical expression of this chronic respiratory pathology. The results obtained showed a decrease in the expression of IL-4 (Th2) in COPD patients compared to control subjects as well as a potentiation of this cytokine expression in the presence of EP.