Thèse soutenue

Rôle de la voie de signalisation Notch au cours de la délamination neurale chez l’embryon de vertébré

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Chooyoung Baek
Direction : Xavier Morin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 18/09/2018
Etablissement(s) : Paris Sciences et Lettres (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie de l'École normale supérieure (Paris ; 2010-....)
Établissement de préparation de la thèse : École normale supérieure (Paris ; 1985-....)
Jury : Président / Présidente : Sylvie Schneider-Maunoury
Examinateurs / Examinatrices : Xavier Morin, Sylvie Schneider-Maunoury, Paula Alexandre, Sophie Bel-Vialar, Alice Davy, Alexandre Baffet
Rapporteurs / Rapporteuses : Paula Alexandre, Sophie Bel-Vialar

Mots clés

FR  |  
EN

Mots clés contrôlés

Résumé

FR  |  
EN

Le tube neural embryonnaire est initialement composé de progéniteurs neuraux qui sont des cellules cyclantes et allongées, dont les attachements apicaux avec les cellules voisines assurent un réseau cohésif couvrant la surface luminale. Lorsque les progéniteurs neuraux s'engagent vers un processus de différenciation, ils transloquent leur noyau vers le côté basal et retirent leur pied apical de la surface ventriculaire. Néanmoins, les mécanismes cellulaires et moléculaires permettant un bon déroulement du processus de délamination tout en préservant l'intégrité du tissu neuroépithélial ont été peu explorés. En terme de régulation génique, l'équilibre entre la prolifération et la différenciation repose en grande partie sur l'interaction entre les gènes cibles de la voie Notch et les gènes proneuraux. Ainsi, la différenciation neuronale s'accompagne d’une augmentation des niveaux de gènes proneuraux et d'une perte de l’activité Notch. Cependant, la coordination temporelle entre ces deux événements et l’intégration de la perte de la signalisation Notch au cours du processus de délamination permettant de préserver l'intégrité neuroépithéliale, restent largement méconnues.J’ai étudié ces questions fondamentales en utilisant la moelle épinière embryonnaire de poulet comme modèle. Grâce à une lignée de poulet transgénique rapportrice pour la voie Notch, j'ai montré que la signalisation Notch, classiquement associée à un état indifférencié, reste active dans les futurs neurones jusqu'à leur délamination. Au cours de cette période transitoire, les futurs neurones réduisent rapidement leur surface apicale mais ne régulent que plus tard les niveaux de N-cadhérine. La perturbation de cette séquence à travers un blocage de la voie Notch affaiblit le réseau de jonctions apicales et conduit finalement à des brèches dans la paroi ventriculaire, ce qui suggère que l’activité de la voie Notch doit être maintenue dans les futurs neurones avant la délamination afin de préserver l’intégrité tissulaire. J’ai ensuite étudié les mécanismes régulant la signalisation Notch dans les futurs neurones. Mes données suggèrent que le ligand Notch Delta-like 1 (Dll1) favorise la différenciation en réduisant la signalisation Notch grâce à un mécanisme de cis-inhibition. Cependant, l’ubiquitine ligase Mindbomb1 (Mib1) bloque cette cis-inhibition pendant la période transitoire qui précède la délamination. Ceci maintient l’activité Notch et diffère la différenciation, ce qui permet aux neurones naissants de réduire leur surface apicale avant de délaminer de la surface ventriculaire. Ainsi, un juste équilibre entre la trans-activation et la cis-inhibition de la voie Notch est crucial afin de coordonner la différenciation et la délamination neuronales et ainsi préserver l'intégrité neuroépithéliale.