Thèse soutenue

Evaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique in vitro et in vivo de l'association aztréonam-avibactam
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Alexia Chauzy
Direction : William CouetNicolas Grégoire
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie
Date : Soutenance le 21/09/2018
Etablissement(s) : Poitiers
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire pharmacologie des anti-infectieux (Poitiers ; 2004-....)
faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
Jury : Président / Présidente : Sandrine Marchand
Examinateurs / Examinatrices : William Couet, Nicolas Grégoire, Marylore Chenel, Bruno François, Shampa Das
Rapporteurs / Rapporteuses : France Mentré, Peggy Gandia

Résumé

FR  |  
EN

L'augmentation des résistances aux antibiotiques ces dernières années et le faible nombre de nouveaux antibiotiques récemment approuvés ont suscité un intérêt considérable pour les associations médicamenteuses. Parmi celles-ci, les associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, comme l’aztréonam-avibactam (ATM-AVI), visent à surmonter la résistance due à la production de β-lactamases, l'un des principaux mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif. Cependant, les interactions PD entre molécules associées peuvent être complexes. Afin de mieux comprendre la PK/PD de l’ATM-AVI, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse :i. La PK de l’ATM-AVI au site infectieux. Une étude de microdialyse réalisée chez le rat avec ou sans péritonite a montré que la distribution de l’ATM-AVI dans le liquide péritonéal était rapide et que les concentrations au site infectieux pourraient être prédites à partir des concentrations sanguines.ii. L’interaction PD entre ATM et AVI. Des études de checkerboard analysées avec un modèle Emax ont permis de caractériser l’effet de l’AVI sur la CMI de l’ATM en termes d’efficacité et de puissance en présence de souches multi-résistantes. Pour compléter ces résultats, un modèle PK/PD a été développé à partir de données in vitro afin d’évaluer l’évolution de l’effet combiné de l’ATM-AVI au cours du temps et d’étudier la contribution individuelle de chacun des effets de l’AVI à l’activité combinée. Selon les résultats de cette modélisation, l’activité bactéricide de l’association serait principalement expliquée par l’effet potentialisateur de l’AVI et ce malgré sa capacité à prévenir la dégradation de l’ATM de manière efficace.