Rôle des signalisations STAT3 et Hippo dans les gliomes : Identification de nouveaux biomarqueurs pronostiques et cibles thérapeutiques

Role of STAT3 and Hippo signaling pathways in glioma : Identification of new prognostic biomarkers and therapeutic targets

• Auteur / Autrice : Konstantin Masliantsev
• Direction : Lucie Karayan-Tapon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie
• Date : Soutenance le 04/12/2018
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : Pierre Verrelle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lucie Karayan-Tapon, Michel Wager, Omar Benzakour, Philippe Arnaud, Fabrice Lalloué
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ahmed Idbaih, Corinne Auge-Gouillou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transduction du signal cellulaire

Marqueurs biologiques

Radiorésistance

Gliomes

Mots clés libres

Gliome

Glioblastome

Cellules souches de glioblastomes

Radiorésistance

Stat3

Signalisation Hippo

Yap1

Tead3.

Glioma

Glioblastoma

Glioblastoma stem cells

Radioresistance

Stat3

Hippo signaling

Yap1

Tead3.

Résumé

Les gliomes malins sont les tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central. Les glioblastomes représentant plus de 50% des gliomes, constituent la forme la plus agressive et sont particulièrement résistants à la radiochimiothérapie. Au sein de ces tumeurs réside une sous-population de cellules souches tumorales (CSG) qui pourrait être responsable de leurs initiation, progression et résistance aux traitements. Ces processus sont gouvernés par des voies de signalisation, pour la plupart activées de manière constitutive et dont l’étude est nécessaire afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la gliomagenèse. L’objectif de ces travaux de thèse consistait en l’exploration des voies de signalisation STAT3 et Hippo dans les gliomes dans le but d’identifier de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. La première partie de ces travaux a montré que la phosphorylation S727 de STAT3 jouait un rôle important dans la radioresistance des CSG et que son inhibition pharmacologique induisait leur radiosensibilisation. Dans un second temps, ces travaux ont montré que deux effecteurs de la signalisation Hippo, YAP1 et TEAD3, sont associés à un mauvais pronostic et qu’ils seraient impliqués dans la prolifération cellulaire et le phénotype des CSG notamment par inhibition de la signature proneurale. Ainsi, ces travaux visent à proposer de nouvelles pistes thérapeutiques, d’une part l’inhibition de la pS727-STAT3 afin de potentialiser les effets de la radiothérapie et d’autre part, les effecteurs de la signalisation Hippo comme biomarqueurs pronostiques et potentielles cibles thérapeutiques.

Malignant gliomas are the most common tumors of central nervous system. Glioblastomas represent more than 50% of all glioma and constitute the most aggressive form of the tumor which is particularly resistant to radiotherapy. The presence of the subpopulation of glioblastoma stem cells (GSC) could be involved in tumor initiation, progression and therapeutic resistance. Hence, these processes are governed by signaling pathways which are mostly constitutively activated and their study is necessary for a better understanding of gliomagenesis. The aim of this PhD thesis was to assess STAT3 and Hippo signaling pathways in glioma to identify new prognostic markers and potential therapeutic targets. The first part on this work showed that pS727 phosphorylation of STAT3 could be involved in radioresistance and its inhibition induced GCS radiosensitization. Additionally, this work showed that YAP1 and TEAD3, two effectors of Hippo signaling, are associated with poor patient survival and could be involved in GSC proliferation and phenotype maintenance by inhibiting proneural gene signature. Thereby, this work aims to offer new therapeutic avenues, on the one hand the inhibition of pS727-STAT3 for radiotherapy potentiation and on the other hand the effectors of Hippo signaling as prognostic biomarkers and potential therapeutic targets.