Physiopathologie musculaire et implication des cellules satellites dans la maladie de Pompe (glycogénose de type II)

Muscle pathophysiology and involvement of satellite cells in Pompe disease (glycogenosis type II)

• Auteur / Autrice : Lydie Lagalice
• Direction : Marie-Anne Colle, Karl Rouger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 29/10/2018
• Etablissement(s) : Nantes, Ecole nationale vétérinaire
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Prieur
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Anne Colle, Karl Rouger, Xavier Prieur, Florence Bordon-Pallier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Laforêt, François Labarthe

Mots clés

Mots clés libres

Maladie de Pompe

Glycogénose de type II

Muscle squelettique

Cellules satellites

Physiopathologie

Régénération musculaire

Souris GAA-KO

Pompe disease

Glycogenosis type II

Skeletal muscle

Satellite cells

Pathophysiology

Muscle regeneration

GAA-KO mice

Résumé

La maladie de Pompe est une maladie de surcharge lysosomiale due à une mutation de l’enzyme alpha-glucosidase acide (GAA) qui conduit à une accumulation de glycogène, particulièrement sévère dans les muscles; Les fibres musculaires sont vacuolisées par l’accumulation de lysosomes surchargés et d’agrégats autophagiques, à l’origine de dommages structuraux. Malgré ces lésions, de rares phénomènes de régénération sont observés et un défaut d’activation des cellules satellites (SCs) d’origine inconnue a été rapporté chez les patients. Les travaux présentés ici ont eu pour objectif d’explorer le remodelage musculaire et les propriétés des SCs afin de renseigner la pathogénie incomplètement comprise. Une étude histopathologique a été menée sur deux muscles chez la souris GAA-KO entre.1,5 et 9 mois dâge. Nous rapportons une surcharge en glycogène saturante dès l’âge d’1,5 mois ainsi qu’une accumulation progressive d’agrégats autophagiques associée à une augmentation de la centronucléation, du splitting et à une perte des fibres de grand diamètre dans les deux muscles. De rares fibres. néoformées sont observées à tous âges bien que le stock de SCs soit preserve, révélant que leur épuisement nest pas en cause. La capacité myogénique des SCs est conservée in vivo suite à l’induction d’une lésion aiguë et in vitro avec la détection successive de myoblastes, myocytes et myotubes, démontrant quelles sont fonctionnelles_et que leur manque d’engagement réside dans un défaut du signal activateur. Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension sur la physiopathologie de la maladie de Pompe et suggèrent l’hypothèse d’une origine énergétique du défaut d’activation rapporté.

Pompe disease is a lysosomal storage disorder due to acid alpha-glucosidase (GAA) deficiency, resulting in glycogen accumulation in many cell types and particularly in skeletal muscles. Muscle fibers are vacuolized by accumulation of glycogenfilled lysosomes and autophagic buildup that cause structural damages. Despite the extensive tissue damage, a failure of satellite cell (SC) activation and lack of muscle regeneration have been reported in patients. However, the origin of this defective program is unknown. The aim of the work presented here was to investigate the muscle remodeling and the characteristics of SC in anattempt to better understand the pathogenesis of the disease. Using a longitudinal histopathological study of two muscles in GAA-KO mice aged from 1.5 to 9 months old, we report that the enzymatic defect results in a premature saturating glycogen overload from the age of 1.5 month. The muscles gradually display profound remodeling as the number of autophagic vesicles, centronucleated fibers, and split fibers increases and larger fibers are lost. Only few regenerated fibers were observed regardless of age, although the SC pool was unchanged. The myogenic capacity of SC was maintained as assessed in vivo following an acute injury and in vitro with the sequential detection of myoblasts, myocytes and myotubes, evealing that SC are functional and that their absence of commitment is related to a defect of activating signal. Altogether, our findings provide new insight into the pathophysiology of Pompe disease and suggest an energetic origin in order to explain the lack of SC activation observed.