Role de la lymphangiogenèse dans l'inflammation cardiaque et effet de l'inflammation sur le réseau lymphatique cardiaque

Role of lymphangiogenesis in cardiac inflammation and the impact of inflammation on cardiac lymphatic network remodeling

• Auteur / Autrice : Mahmoud Houssari
• Direction : Ebba Brakenhielm
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 17/10/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...) - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Stephane Germain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ebba Brakenhielm, Stephane Germain, Sabine Bailly, Sahil Adriouch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stephane Germain, Sabine Bailly

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Système lymphatique

Néovascularisation

Vaisseaux lymphatiques

Mots clés libres

Lymphangiogenèse

VEGF-C

Inflammation

AAV9

S1P

Lymphangiogenesis

VEGF-C

Inflammation

AAV

S1P

Résumé

Les vaisseaux lymphatiques jouent un rôle essentiel durant l’inflammation en réabsorbant lesantigènes et les cellules immunitaires. En revanche les médiateurs inflammatoires peuventimpacter les lymphatiques. Nous étudions si la lymphangiogenèse thérapeutique cardiaquepermet de restaurer la réabsorption des cellules immunitaires après un infarctus du myocarde(IDM) et d’autre part l’impact des cellules immunitaires sur le remodelage du réseaulymphatique post-IDM chez les rongeurs.La délivrance du vascular endothelial growth factor-CC152S (VEGF-CC152S) spécifique duVEGFR3 et encapsulé dans des microparticules d’albumine-alginate a accéléré lalymphangiogenèse d’une façon dose-dépendante et a limité le remodelage post-IDM des précollecteurs chez le rat. Par conséquent, l’œdème myocardique, la fibrose, l’inflammation et ladysfonction ont été atténués. D’autre part, nous avons montré que la thérapie VEGF-Créalisée par un vecteur viral adéno-associé (AAV9) a permis de stimuler également lalymphangiogenèse cardiaque, de réduire l’inflammation et d’atténuer la dysfonction cardiaqueà 3 semaines post-IDM chez la souris. Finalement, en utilisant un agoniste de la S1P,favorisant la séquestration ganglionnaire des lymphocytes T, nous avons trouvé que leslymphocytes TCD4+ contribuent à un remodelage lymphatique délétère durant les premièressemaines post-IDM.En conclusion, la stimulation de la lymphangiogenèse cardiaque atténue l’œdème ainsi quel’inflammation cardiaque chronique et améliore la fonction cardiaque post-IDM. Au contraire,les lymphocytes T jouent un rôle négatif sur le remodelage lymphatique cardiaque affectant lafonction cardiaque post-IDM.

Lymphatic vessels play an essential role during inflammation by promoting both antigen andimmune cell reuptake. Conversely, inflammatory mediators may impact lymphatics. Here, weinvestigated whether therapeutic cardiac lymphangiogenesis restores cardiac immune celltrafficking after myocardial infarction (MI) in mice, and conversely the impact of immunecells on cardiac lymphatic remodeling post-MI.We investigated cardiac lymphatic structure and function in rodents post-MI. Intramyocardialtargeted delivery in rats of the vascular endothelial growth factor receptor 3–selectivedesigner protein VEGF-CC152S, using albumin-alginate microparticles, accelerated cardiaclymphangiogenesis in a dose-dependent manner and limited precollector remodeling post-MI.As a result, myocardial fluid balance was improved, and cardiac inflammation, fibrosis, anddysfunction were attenuated. Similarly, in mice we found that sustained VEGF-C genetherapy, achieved by adeno-associated viral (AAV9) gene delivery, increased cardiaclymphangiogenesis. This selective lymphatic expansion reduced cardiac inflammation andimproved cardiac function by 3 weeks post-MI. Finally, using an S1P agonist to acutely prevent Tcell mobilization post-MI in mice, we found that cardiac-infiltrating T lymphocytes, notably CD4+cells, contribute to the poor endogenous lymphangiogenic response during the first weeks post-MI.Our data show that while therapeutic lymphangiogenesis accelerates resolution of cardiacedema and inflammation, cardiac-infiltrating T cells limit endogenous lymphangiogenesispost-MI. Our findings reveal that inflammation and lymphangiogenesis are mechanisticallyinterconnected in remodeling hearts, and suggest that beneficial cardiac lymphatic repair maybe achieved by sustained lymphangiogenic protein or gene therapy or by limiting cardiac Tcell recruitment after cardiac injury.