Thèse soutenue

Caractérisation, par spectroscopie RMN et modélisation moléculaire, de l’interaction entre la protéine MCL-1, impliquée dans l’apoptose, et de potentiels inhibiteurs.

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Auteur / Autrice : Asma Bourafai-Aziez
Direction : Muriel SebbanAnne-Sophie Voisin-Chiret
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 07/12/2018
Etablissement(s) : Normandie
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Muriel Sebban, Anne-Sophie Voisin-Chiret, Sophie Zinn-Justin, Ewen Lescop, Hassan Oulyadi, Christian Roumestand, Ludovic Carlier
Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Zinn-Justin, Ewen Lescop

Résumé

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Le cancer de l’ovaire est la cinquième cause de décès par cancer chez la femme en France. La prolifération tumorale dans ce cancer est liée principalement à la dérégulation de l’apoptose. Cette dérégulation joue un rôle clé principalement dans la pathogénèse et la progression tumorale mais aussi dans le développement des résistances aux chimiothérapies existantes. La croissance accrue des cellules tumorales dans le cas du cancer de l’ovaire est liée à une surexpression des protéinesanti-apoptotiques de la famille Bcl-2, en particulier les protéines MCL-1 et Bcl-xL. L’inhibition concomitante de ces deux protéines conduit à la mort des cellules chimiorésistances. A ce jour, seuls les inhibiteurs de Bcl-xL ont démontré une efficacité en clinique, et l’inhibition de MCL-1 reste problématique dans un contexte clinique. Dans ce contexte, l’objectif principal de ces travaux de thèse consiste à caractériser, par RMN et modélisation moléculaire, l’interaction entre la protéine MCL-1 et le Pyridoclax, foldamère oligopyridinique très prometteur, synthétisé au CERMN. La spectroscopie RMN nous a permis de définir le site d’interaction, d’estimer la constante d’affinité et de guider le Docking pour obtenir une structure tridimensionnelle du complexe MCL-1:Pyridoclax. Afin de conforter notre étude sur l’implication du Pyridoclax dans l’interaction, des fragments dérivés de ce dernier ont été utilisés. La caractérisation de l’interaction entre ces fragments et la protéine MCL-1 a permis de relever l’importance du groupement styryle du Pyridoclax dans l’interaction avec la protéine MCL-1. Par ailleurs, nous avons élargi notre étude à d’autres inhibiteurs potentiels de MCL-1 tels que certains médicaments existant sur le marché. La spectroscopie RMN a permis de mettre en évidence et de caractériser l’interaction entre deux de ces médicaments (le Torsémide et le Déférasirox) et la protéine MCL-1. Pour finir, afin d’améliorer l’affinité de ces médicaments pour la protéine MCL-1, des modifications structurales ont été proposés en se basant sur la littérature. Les dérivés proposés semblent avoir une affinité très importante pour la protéine MCL-1.