Développement de nouveaux agents de contraste pour l'IRM à base de β- et α-cyclodextrines régio-fonctionnalisées par des ligands pyridino-carboxylate et -phosphonate.

Development of new MRI contrast agents based on β- and α-cyclodextrins, regio-functionalized with pyridine-carboxylate and pyridyne-phosphonate ligands

• Auteur / Autrice : Celia Sappei
• Direction : Géraldine Gouhier, Franck Suzenet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 25/05/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie Organique et Bioorganique : Reactivité et Analyse / COBRA - Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Delangle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernold Hasenknopf, Véronique Bonnet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Produits de contraste

Cyclodextrines

Gadolinium

Imagerie par résonance magnétique

Mots clés libres

IRM

Produit de contraste

Cyclodextrine

Gadoliniom

MRI

Cyclodextrin

Gadolinium

Contrast product

Résumé

L’Imagerie par Résonance Magnétique est une technique d’imagerie possédant une des plus hautes résolutions d’images, utilisée pour le diagnostic clinique et en recherche. Cependant cette technique souffre d’une faible sensibilité intrinsèque due au faible contraste naturel entre les différents tissus. Pour pallier à cette limitation, des agents de contraste, principalement des complexes de Gd(III), sont actuellement utilisés et continus d’être développés. Ce projet de thèse s’inscrit dans la volonté de concevoir de nouveaux agents de contrastes plus efficaces et plus stables en utilisant la β- et l’α-cyclodextrines (CD) comme plateforme capables d’intégrer trois ou quatre fonctions pyridine-carboxylates ou pyridine-phosphonates, connues pour leur pouvoir chélatant du Gd(III). La première partie des travaux concerne les aménagements fonctionnels des CDs afin de pouvoir les fonctionnaliser régiosélectivement avec des bras chélatants du Gd(III) de types pyridino-carboxylate et pyridino-phosphonate. La deuxième partie traite de la caractérisation physico-chimique des nouveaux systèmes complexes Gd-ligands synthétisés (Gd-Lα et Gd-Lβ). Les principales propriétés caractérisant les agents de contraste ont été mesurées. Ainsi, de très bonne relaxivités ont été obtenue (25 mM-1s-1 < r1 < 40 mM-1s-1). Cependant, les stabilités des complexes se sont avérées faibles (4,24 < log KGdL < 5,58). En perspectives, il est nécessaire d’obtenir un juste équilibre entre une forte relaxivité et une stabilité élevée pour assurer la non-libération du Gd(III) toxique.

Magnetic Resonance Imaging is one of the most important and non-invasive tools for clinical diagnostics and biomedical researches. Nevertheless, this modality suffers from intrinsic low sensitivity. To overcome this limitation, contrast agents, mostly based on polyaminocarboxylate complexes of gadolinium are used. The aim of this project was to design new Gd(III)-based contrast agents using β- and α-cyclodextrins (CD), known to generate high relaxivity, functionalized with pyridine-carboxylate and pyridine-phosphonate ligands, known for their good affinity with the lanthanide cations. Here we first investigated the regio-functionalization of the β-CD on the primary face to access to scaffold called Lβ with four pyridine-carboxylate ligands. To develop an efficient and reproducible synthesis, HPLC analysis was implemented. Then, using these conditions, carboxylate- and phosphonate-ester, precursors to access α-CD ligands Lα and Lα’, were synthesized. The carboxylate-ester deprotection step successfully afforded the ligand noted Lα contrary to the deprotection of phosphonate ester which still have to be explored. Characterizations of these complicated Gd-ligands systems (Gd-Lα et Gd-Lβ) were reported. Their stability and relaxivity were measured and very good relaxivities were obtained (25 mM-1s-1 < r1 < 40 mM-1s-1). These new structures open the way to an improvement in term of stability.