Variants non-M du VIH-1 : Sensibilité naturelle aux inhibiteurs d'intégrase et d'attachement, réponses immunologique et virologique des patients aux antirétroviraux.

Non-group M HIV-1 : Natural susceptibility to integrase and attachment inhibitors, Immunologic and virologic response of infected patients to antiretrovirals

• Auteur / Autrice : Elodie Alessandri
• Direction : Jean-Christophe Plantier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 22/02/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de recherche sur l'adaptation microbienne (Rouen ; Caen ; 1998-2021) - Groupe de Recherche sur l'Adaptation Microbienne GRAM 2.0
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : François Simon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Christophe Plantier, François Simon, Juliette Pavie, Diane Descamps
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Geneviève Marcelin, Thibault Mesplede

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux médicaments

Réponse immunitaire

Polymorphisme génétique

Antirétroviraux

VIH (virus)

Mots clés libres

VIH

Antirétroviraux

Sensibilité phénotypique

Résistance

HIV

Antiretroviral drugs

Phenotypic susceptibility

Resistance

Résumé

L’importante diversité génétique des VIH-1 a conduit à la classification actuelle en 4 groupes - M, N, O et P - dont seul le premier est pandémique. Les VIH-1 non-M sont endémiques au Cameroun, mais circulent aussi en France, du fait de liens étroits entre les deux pays. Il a été largement démontré que la diversité génétique, en particulier des VIH-1/O, avait un impact sur les tests de dépistage sérologique et de quantification virale. En revanche, peu de données sont disponibles quant aux conséquences de cette diversité génétique sur la prise en charge thérapeutique des patients infectés. Il a été décrit in vitro que la présence naturelle de la mutation Y181C conduisait à une résistance naturelle aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, et que le polymorphisme important de la protéase avait un impact au moins génotypique, sur l’utilisation de certaines molécules, limitant ainsi les options thérapeutiques ; d’autre part, la réponse immuno-virologique des patients aux antirétroviraux (ARV) est méconnue, du fait d’études anciennes et/ou réalisées sur un nombre limité de patients. Les objectifs de ce travail était donc i) d’étudier la sensibilité naturelle des VIH-1/non-M aux classes d’ARV les plus récentes ; ii) d’analyser la réponse immuno-virologique aux ARV d’un grand nombre de patients infectés par un VIH-1/O et chez l’unique patiente infectée par un VIH1/P actuellement suivie. En lien avec l’usage actuellement répandu des inhibiteurs d’intégrase (INI), nous avons montré sur un large panel de 39 isolats cliniques VIH-1 non-M, l’absence d’impact majeur du polymorphisme naturel de l’intégrase sur la sensibilité phénotypique au raltegravir et au dolutegravir mais une importante disparité des réponses phénotypiques avec l’elvitegravir, possiblement corrélée à l’association de 4 mutations sur l’intégrase (V72I, I200L, N222K et R224Q). Nous avons également établi que le polymorphisme génétique des variants non-M, avec la présence naturelle des mutations M426L, M434I et S375H/M de la gp120, variables selon les groupes, serait préjudiciable à l’efficacité du fostemsavir, représentant de la nouvelle classe des inhibiteurs d’attachement. Aussi, l’analyse de la réponse immuno-virologique aux ARV de 101 patients infectés par un VIH-1/O et vivant en France a permis de montrer que la réponse était globalement satisfaisante. En nous intéressant plus particulièrement aux patients recevant une trithérapie incluant un INI lors d’un échec ou d’un switch, nous avons observé un taux de succès virologique de 80 à 90%, résultats en cohérence avec nos données phénotypiques et en faveur des recommandations à utiliser largement de cette classe ; lors des échecs virologiques, l’émergence des mutations de résistance suivait, a minima, des voies de sélection similaires à celles décrites pour les VIH-1/M. Enfin, le suivi de la patiente RBF168 infectée par un VIH-1/P a été l’occasion de décrire pour la première fois, l’évolution naturelle de cette infection rare, l’excellente réponse immuno-virologique, mais aussi le polymorphisme génétique de cette souche singulière. Nous avons enfin étudié certaines des propriétés virologiques de la souche RBF168 en lien avec ses capacités d’adaptation à l’Homme.L’ensemble de nos travaux a contribué à obtenir des données sur l’impact du polymorphisme génétique des VIH-1 non-M aux nouvelles classes thérapeutiques et sur la réponse immuno-virologique des patients. Ces nouvelles connaissances permettront d’adapter en conséquence et d’améliorer, la prise en charge thérapeutique des patients infectés par ces variants divergents, aussi bien en France qu’en zone d’endémie.

The high genetic diversity of the HIV-1 leads to a classification in 4 distinct groups: M, N, O and lastly P, but only the first being pandemic. The non-group M HIV-1 (non-M HIV-1) are endemic in Cameroon, but are also found in France due to the close link between the two countries. The high genetic diversity, particularly for HIV-1/O, has an impact on the serological screening assay and the viral quantification. But, little is known about the consequences on the therapeutic management. In vitro, it has been shown that the Y181C mutation lead to the natural resistance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and the high level of polymorphism in the protease region had a genotypic impact on several drugs, restricting the therapeutic options. The immune-virological response to antiretroviral drugs (ARV) is also unknown, because of old studies and/or in a limited number of patients. Our aims were the study of the natural susceptibility of the non-M HIV-1 to the most recent class of ARV and the analysis of the immuno-virological response, in a large cohort of HIV-1/O-infected patients and the unique patient infected with an HIV-1/P still followed up. From the current usage of the new class of integrase strand transfer inhibitors (INSTI), we have demonstrated for the first time on a panel of 39 non-M HIV-1 clinical isolates, that i) the natural genetic integrase polymorphism has no major impact on the phenotypic susceptibility to raltegravir, dolutegravir ii) a wide disparity of phenotypic response to elvitegravir exists and could be correlated to the association of 4 mutations in the integrase (V72I, I200L, N222K and R224Q). We also showed that the non-M HIV-1 natural polymorphism, with the presence of the M426L, M434I and S375H/M on the gp120, according to the group, would be detrimental to the efficacy of fostemsavir, the representative of the emerging class of attachment inhibitors. Then, we analysed the immunological and virological response to ARV, of 101 patients HIV-1/O infected and living in France, in the ORIVAO ANRS EP50 study. This unique data on the largest cohort of patients, allowed us to demonstrate a good. Focusing on the patients receiving a combination including an INSTI (at a failure or in a switch), a high virological success rate was observed (around 80 to 90%), confirming our phenotypic results and arguing for a wide usage of this class. At a failure, the emergence of resistance mutations was, at least, not different from the one observed in HIV-1/M.Lastly, the unique monitoring of the RBF168 patient infected by an HIV-1/P strain, provided the opportunity to describe, for the first time, the natural evolution, the excellent immuno-virological response, the natural genetic polymorphism and this unique strain and to study some of its virological properties, linked with its adaptation to the Human host.All together, these data contribute to describe the impact of the natural genetic polymorphism of non-M HIV-1 on the new class of drugs, better characterize the immune-virological response and finally allow to adapt the therapeutic management of the infected patients in France as well as in the endemic area.