Modifications fonctionnelles en position C2 des 8-alkylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones et stratégie d’extension de fragment pour la synthèse d’inhibiteurs de kinases de la famille DYRK
Auteur / Autrice : | Florence Couly |
Direction : | Thierry Besson, Corinne Fruit |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 12/10/2018 |
Etablissement(s) : | Normandie |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale normande de chimie (Caen) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement de préparation : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....) |
Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Pascal Marchand |
Examinateurs / Examinatrices : Thierry Besson, Corinne Fruit, Florence Mongin, Pascale Moreau, Cyrille Sabot | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Mongin, Pascale Moreau |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les effets du dérèglement de l’expression des protéines kinases DYRK (Dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase) et plus particulièrement de DYRK1A sont étudiées dans le cas des maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, syndrome de Down) et celui de certains cancers. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans la continuité des acquis du laboratoire et des résultats des évaluations de l’activité inhibitrice obtenus sur les thiazolo[5,4-f]quinazolines et les thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. L’objectif principal est la modulation du groupement en position C2 des thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones en faisant varier la taille et la nature des substituants afin de former des inhibiteurs potentiels sélectifs de DYRK1A. Le premier chapitre de ce manuscrit concerne l’addition de nucléophiles originaux tels que des acides aminés sur la fonction nitrile en position C2 de la 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one. Le second chapitre décrit l’optimisation de la synthèse des thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones ainsi que l’arylation directe ces motifs. La réaction de débenzylation des dérivés C2-arylés et la fonctionnalisation par C–H alcénylation de la 8-benzylthiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-one sont aussi décrites dans cette partie. Le troisième chapitre concerne l’évaluation de l’activité biologique de la plupart des composés synthétisés au cours de ces travaux, révélant le FC162 en tant qu’inhibiteur de DYRK1A. Ces résultats ont conduit à la modulation en position C2 de motifs plus simples : les benzo[d]thiazoles, permettant d’étudier la régiosélectivité du 6-aminobenzo[d]thiazole-2,7-dicarbonitrile et l’arylation directe de ces dérivés bicycliques.