Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs des protéines de la famille Bcl-2 à visée anticancéreuse : applications aux cancers de l'ovaire chimiorésistants

Design, synthesis and biological evaluation of anti-cancer inhibitors targeting Bcl-2 proteins : applications to chemoresistant ovarian cancers

• Auteur / Autrice : Camille Denis
• Direction : Anne-Sophie Voisin-Chiret, Ronan Bureau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 21/11/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Marchand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne-Sophie Voisin-Chiret, Ronan Bureau, Cécile Enguehard-Gueiffier, Isabelle Berque-Bestel, Christophe Denoyelle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Enguehard-Gueiffier, Isabelle Berque-Bestel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pyridine

Inhibiteurs

Protéine MCL-1

Gène BCL-2

Cancer

Ovaire

Mots clés libres

Suzuki-Miyaura

Friedel-Crafts

Bcl-xL

Modélisation moléculaire

Ovary

Fragment-Based Drug Design

Structure-Based Drug Design

Molecular modeling

Cancer

Organic chemistry

Résumé

Les interactions protéine-protéine (IPPs) contrôlent de nombreux processus physiologiques importantsdans les cellules humaines. Une caractéristique des cancers est l'échappement des cellules àl'apoptose, qui est souvent associé à la surexpression de protéines anti-apoptotiques, membres de lafamille de protéines Bcl-2. Cette famille comprend des membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL,Mcl-1) et pro-apoptotiques. Dans de nombreux cancers dont les cancers de l’ovaire chimiorésistants,l'équilibre entre les membres pro- et anti-apoptotiques de la famille de protéines Bcl-2 est altéré etconduit à la survie des cellules cancéreuses. Une des stratégies envisagées pour surmonter cettechimiorésistance est rétablir l’apoptose par l’inhibition concomitante des protéines Mcl-1 et Bcl-xL.L’objectif est de concevoir des inhibiteurs à dualité d’action visant les protéines Mcl-1 et Bcl-xL.Les travaux antérieurs du laboratoire ont permis la découverte d’un inhibiteur sélectif de la protéineMcl-1, appelé Pyridoclax. Par une approche combinant les méthodes de Fragment-Based Drug Designet Structure-Based Drug Design, à partir de la structure du Pyridoclax, la conception de dual inhibiteurs,leur synthèse et leur évaluation biologique, sont rapportées dans cette thèse. L’exploration de nouveauxespaces chimiques et biologiques est ainsi rendue possible par la mise en oeuvre de cette approche ausein de laquelle le développement de nouvelles méthodologies de synthèse dans le but de concevoirdes fragments tridimensionnels originaux sera présenté.Ces travaux de thèse ont permis de concevoir, synthétiser et caractériser plus de 90 molécules.Certaines ont montré une activité pro-apoptotique intéressante en inhibant les protéines Mcl-1 et Bcl-xLnotamment.

Protein-protein interactions (PPIs) control many important physiological processes within human cells.A hallmark of cancers is the escape of cells from apoptosis, which is often associated with theoverexpression of the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family. This family comprises pro-survival(Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) and pro-apoptotic members. In many cancers and, in particular, chemoresistantovarian cancers, the balance between the pro- and anti-apoptotic Bcl-2 family members is alteredleading to the survival of cancerous cells. One of the strategies used to overcome chemoresistance isto re-establish apoptosis by the concomitant inhibition of Mcl-1 and Bcl-xL proteins. Therefore, theobjective is to design dual Mcl-1/Bcl-xL inhibitors.Our groups previous work allowed the discovery of a selective Mcl-1 inhibitor, named Pyridoclax. UsingFragment-Based Drug Design and Structure-Based Drug Design approaches, from the structure ofPyridoclax, the design, synthesis and biological evaluation of dual inhibitors are reported in this thesis.The exploration of novel chemical and biological space is possible by the implementation of thisapproach. The development of synthetic methodologies for the design of new 3-dimensional fragmentswill be presented.In this work, around 90 molecules were synthesized using an approach which combined Fragment-Based Drug Design and Structure-Based Drug Design methods. Some showed a pro-apoptotic activityby inhibiting Mcl-1 and Bcl-xL proteins.