Développement d'une thérapie matricielle associée ou non à une thérapie cellulaire pour le traitement des dommages cérébraux et les déficits fonctionnels après une ischémie cérébrale chez le rat

par Yacine Khelif

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Myriam Bernaudin et de Omar Touzani.

Soutenue le 12-09-2018

à Normandie , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Université de Caen Normandie (établissement de préparation) et de Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....) (laboratoire) .

Le président du jury était Thomas Fréret.

Le jury était composé de Myriam Bernaudin, Omar Touzani, Olivier Detante, Nathalie Kubis, Dulcé Papy-Garcia.

Les rapporteurs étaient Olivier Detante, Nathalie Kubis.

mots clés

• Cellules souches mésenchymateuses
• Régénération tissulaire
• Biomatériaux
• Ischémie cérébrale -- Modèles animaux
• Thérapeutique cellulaire
• Matrice extracellulaire
• Héparanes mimétiques
• Cellules stromales mésenchymateuses
• Neuroprotecteurs

Résumé

L’AVC représente la première cause d’handicap acquis chez l’adulte. L’AVC ischémique, représentant 87% des AVCs, est une pathologie complexe dont le premier facteur de risque aggravant est l’hypertension artérielle. À l’heure actuelle les seuls traitements disponibles sont la thrombolyse et la thrombectomie. Cependant, ces traitements présentent de nombreuses contre-indications et effets secondaires limitant leurs applications chez les patients. L’objectif des travaux menés dans cette thèse est l’évaluation d’un traitement pharmacologique, le RGTA (ReGeneraTing Agent), combiné ou non à un traitement cellulaire utilisant les cellules souches mésenchymateuses (CSMs), chez des rats normo- et hyper-tendus. Les résultats obtenus dans cette thèse montrent qu’à la suite d’une ischémie cérébrale, les traitements évalués offrent une neuroprotection et une récupération fonctionnelle persistantes, chez les animaux noromo- et hyper-tendus. Cette récupération est expliquée par la réduction du volume lésionnel, par une meilleure plasticité cérébrale (angiogenèse, neurogenèse), ainsi par la potentialisation de l’effet des CSMs par le RGTA. En conclusion, nos études démontrent l’efficacité d’une thérapie robuste de neurorprotection chez le rongeur à la suite d’une ischémie cérébrale.

mots clés

• Ischemic stroke
• RGTA
• Tissue repair
• Heparan sulfate
• Mesenchymal stem cells
• Neuroprotection
• Extracellular matrix

Titre traduit

Development of a matrix-based therapy combined to a cellular therapy for the brain neuroprotection and regeneration following ischemic stroke

Résumé

Stroke is the leading cause worldwide of adult severe disability. The limited available treatments for ischemic stroke, which accounts for 87% of strokes, makes it necessary to develop new therapeutical approaches. Stroke is a complex pathology and chronic hypertension (CAH) represents the first aggravating risk factor for ischemic stroke. At the present time, the only two available treatments for ischemic stroke, thrombolysis and thrombectomy, present several side effects limiting their clinical use. Here we evaluate the effect of a molecular RGTA (ReGeneraTing Agent) based therapy combined or not to a cellular therapy based on the use of mesenchymal stem cells (MSCs) for the treatment of ischemic stroke in normo- and hyper-tensive rats. The results demonstrate that the evaluated therapies confer a long lasting neuroprotection accompanied by animals’ functional recovery. Further analysis suggest that RGTA enhances brain plasticity (angiogenesis, and neurogenesis), protects the extracellular matrix structure, and potentiates MSCs’ beneficial effects. In conclusion, our studies demonstrate the efficacy of a molecular and cellular combined therapy conferring a persistent neuroprotection and functional recovery for the treatment of ischemic stroke.