Thèse soutenue

Synthèse et activité antituberculeuse de quelques dérivés de la 1,10-phénanthrolinone

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Auteur / Autrice : Songuigama Coulibaly
Direction : Patrick Dallemagne
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
Date : Soutenance le 11/01/2018
Etablissement(s) : Normandie
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
Jury : Président / Présidente : Bamba Dieneba Koné
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Dallemagne, Yaya Soro, Marina Koussémon-Camara, Mahama Ouattara, Christophe Rochais, Brigitte Gicquel, Jean Eugene Etchri Megnassan
Rapporteurs / Rapporteuses : Yaya Soro, Marina Koussémon-Camara

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La tuberculose est une infection humaine cosmopolite à transmission pulmonaire causée par Mycobactérium tuberculosis. Elle représente l'une des principales causes de mortalité dans le monde. La prise en charge thérapeutique de cette maladie est confrontée aujourd’hui à une forte pharmacorésistance des bacilles à la plupart des médicaments antituberculeux habituellement indiqués. Face à cette situation la recherche de nouvelles molécules plus efficaces échappant au phénomène de pharmacorésistance est encouragée par l'OMS. C'est dans ce contexte que nous avons conçu des dérivés de la 1,10-phénanthrolinone, analogues structuraux des quinolones connues pour leurs activités antituberculeuses. Ces dérivés ont été préparés par condensation de la 8-aminoquinoléine et de l'étoxyméthylènemalonate d'éthyle, suivit d'une cyclisation intramoléculaire pour conduire à la 1,10-phénanthrolinone-3-carboxylate d'éthyle. La modulation chimique de cette dernière a permis d'obtenir la plupart des dérivés de la 1,10-phénanthrolinone préparés. Les dérivés de la 1,10-phénanthrloninone synthétisés ont fait l'objet d'une évaluation de leurs activités antibacillaires. Parmi ceux-ci, certains dérivés 6-nitro-1,10-phénanthrolinones se sont particulièrement illustrés par leurs performances antibacillaires avec des CMI comprises entre 0,31 et 9,84 μM. Par ailleurs, cette activité est conservée sur les souches de mycobactéries sensibles et les souches résistantes aux quinolones ce qui fait penser à un probable mécanisme d'action différent. De plus, ces molécules se sont avérées non toxiques sur les cellules Vero avec des IC50> 100 μg/mL ( soit 16 à 64 fois leurs CMI). Notre approche pharmacochimique a conduit à l’élaboration de nouvelles molécules possédant une structure de type 1,10-phénantrolinone dont le profil chimique diffère de celui de toutes les classes chimiques d’antituberculeux existantes. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles voies d'investigations pour la recherche de nouveaux antituberculeux voire anti-infectieux en série chimique des 1,10-phénantrolinones.