Thèse soutenue

Conception de nouveaux agents iodés pour l'imagerie TEMP des récepteurs 5-HT4

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Auteur / Autrice : Victor Babin
Direction : Frédéric FabisJean-Philippe Bouillon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 30/11/2018
Etablissement(s) : Normandie
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Chezal
Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Fabis, Jean-Philippe Bouillon, Nicolas Willand, Luc Neuville, Thomas Cailly
Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Willand, Luc Neuville

Résumé

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La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative touchant près d’un million de personnes en France et dont les perspectives actuelles laissent suggérer une forte augmentation dans les années à venir. Si les mécanismes biochimiques responsables des symptômes sont connus, aucun traitement curatif n’est aujourd’hui disponible. Parmi les cibles incrimées, le récepteur sérotoninergique 5-HT4 a fait l’objet de nombreuses études et de nombreux ligands ont été synthétisés dans l’optique de trouver un traitement efficace. Cependant, en raison de sa complexité et de sa sensibilité, une étude approfondie du cerveau en conditions fonctionnelles s’avère délicate. C’est pourquoi, l’utilisation des techniques d’imagerie médicale constitue une méthode non invasive et prometteuse pour améliorer les recherches sur ce récepteur en conditions physiologiques et physiopathologiques. Dans la continuité des travaux réalisés au laboratoire depuis plus d’une vingtaine d’années, une nouvelle génération de ligands iodés, a lipophilie réduite, basés sur un système diazaphénanthridine, a été synthétisée. Différentes fonctions hydrophiles ont été introduites et 25 nouveaux composés ont été obtenus et évalués biologiquement. Les meilleurs candidats ont été envoyés en radiomarquage et les images ont montré la capacité de ces ligands à déplacer le radiotraceur de référence in vitro sur coupe de cerveau humain.En parallèle de cette étude, suite aux difficultés rencontrées pour préparer les précurseurs de radiomarquage, une nouvelle technique de radioiodation par activation C-H a été investiguée. Après une mise au point sur les N-tosylbenzamides comme groupement directeur, cette réaction a été exemplifiée sur une quinzaine de groupements directeurs et appliquée à des molécules biologiquement actives plus complexes.