Applications de la chimie bio-orthogonale au radiomarquage de vecteurs immunologiques à l’iode et à l’astate pour l’oncologie nucléaire
Auteur / Autrice : | Laurent Navarro |
Direction : | Jean-François Gestin, Frédéric Pecorari |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie organique, Radiochimie |
Date : | Soutenance le 12/12/2018 |
Etablissement(s) : | Nantes |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Jury : | Président / Présidente : Cécile Perrio |
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Claude Viaud-Massuard, Bertrand Kühnast, François Guérard |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les radiohalogènes lourds sont de plus en plus étudiés dans le domaine de la médecine nucléaire, que ce soit en imagerie (radio-isotopes de l’iode) ou bien en thérapie vectorisée avec l’astate-211. Cependant, les méthodes actuelles visant à coupler ces radionucléides sur des vecteurs immunologiques présentent de faibles rendements et des sites de fixation aléatoires pouvant freiner leur transfert vers des applications cliniques. Dans le but de s’affranchir de ces limites, de nouvelles approches de radiomarquage basées sur la chimie bio-orthogonale ont été étudiées pour améliorer le procédé de couplage de ces radio-isotopes. La première partie de cette thèse présente l’étude comparative entre différents systèmes bio-orthogonaux afin d’identifier les plus adaptés au marquage d’anticorps aux halogènes lourds. Pour cela, un ensemble de précurseurs portant des fonctions clickables ont été conçus et radiomarqués à l’I-125 et à l’At-211.Les cinétiques de conjugaison ont été étudiées sur des peptides modèles munis de fonctions clickables complémentaires à celles présentent sur les précurseurs radiomarqués. Une seconde partie concerne le développement de nouveaux vecteurs immunologiques à site unique de radiomarquage par chimie bio-orthogonale. Un linker trifonctionnel muni d’une fonction de radiomarquage clickable a été développé. Il permit de coupler deux protéines, résultant en un nouveau vecteur possédant un site contrôlé de radiomarquage. Les résultats obtenus offrent de nouvelles perspectives dans le développement de vecteurs radiomarqués pour l’oncologie nucléaire.