Optimisation de l'utilisation des céphalosporines en curatif et préventif d'infections bactériennes à partir de données PK/PD, de la pharmacocinétique de population, de simulations et d'une analyse du microbiote intestinal

Optimization of the curative and preventive use of cephalosporins in bacterial infections from PK/PD data, population pharmacokinetics, simulations and an analysis of the gut microbiota

• Auteur / Autrice : Matthieu Grégoire
• Direction : Éric Dailly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie expérimentale et clinique
• Date : Soutenance le 21/11/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Jolliet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Neunlist, Marie-Clémence Verdier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Marquet, Gilles Paintaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibiothérapie

Microflore fossile

Pharmacocinétique de population

Céphalosporines

Mots clés libres

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Résumé

Les céphalosporines, découvertes au milieu du 20ème siècle, appartiennent à la classe des bêta-lactamines et agissent en inhibant la synthèse du peptidoglycane bactérien. De nombreux facteurs peuvent impacter leur efficacité mais aussi leurs effets indésirables. Ce travail de Thèse articulé en 3 parties s'est intéressé à la pharmacocinétique de ces molécules mais également à leur cible pharmacodynamique au sein du microbiote digestif. Le premier volet traitait de l'antibioprophylaxie de la chirurgie bariatrique par céfazoline. Cette étude de population a permis de démontrer la supériorité des recommandations françaises sur les recommandations américaines et de proposer un schéma d'administration innovant en perfusion continue associant praticité d'utilisation et niveau d'efficacité élevé. Le second volet traitait de l'utilisation de la ceftriaxone à posologie élevée dans le traitement des infections neuro-méningées. Cette étude de population a conclu à l'intérêt d'adapter le schéma d'administration à la fonction rénale du patient avec une administration quotidienne pour les insuffisants rénaux contre 2 pour les normo-rénaux. Le dernier volet a permis de démontrer dans un modèle murin que la ceftriaxone sélectionnait plus d'entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre élargi que le céfotaxime et que le profil métagénomique sélectionné par les 2 antibiotiques expliquait cette différence. L'ensemble de ces travaux s'intègre dans la dynamique actuelle de personnalisation des thérapeutiques antibiotiques à chaque patient et permet d'optimiser l'utilisation des céphalosporines.

Cephalosporins, discovered in the middle of the 20th century, belong to the beta-lactam class and act by inhibiting the synthesis of bacterial peptidoglycan. Many factors can affect their effectiveness but also their adverse effects. This thesis work articulated in 3 parts was interested in the pharmacokinetics of these molecules but also their pharmacodynamics targets within the digestive microbiota. The first part dealt with the antibiotic prophylaxis of bariatric surgery with cefazolin. This population study has demonstrated the superiority of the French recommendations on American recommendations and to propose an innovative administration plan in continuous infusion combining practicality of use and high level of efficiency. The second part dealt with the use of high dose ceftriaxone in the treatment of meningeal infections. This population study concluded that it is useful to adapt the administration plan to the patient's renal function with once daily administration in case of renal insufficiency compared with twice in case of normorenal function. The last part of these work demonstrated in a mouse model that ceftriaxone selected more extensivespectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae than cefotaxime and that the metagenomics profile selected by the two antibiotics explained this difference. All of this work fits into the current dynamics of personalization of antibiotic therapies for each patient and optimizes the use of cephalosporins.