Design, synthèse et étude biologique de dérivés à structure imidazo[4,5-c]-1,6-naphtyridin-2(1H)-one et analogues structuraux à visée antiproliférative

Design, synthesis and biological study of imidazo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives with potential antiproliferative activities

• Auteur / Autrice : Ousmane Dembele
• Direction : Jean-Michel Robert, Marc-Antoine Bazin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules pharmacologie thérapeutique
• Date : Soutenance le 13/02/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles et Médicaments des Infections et de l'Immunité (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Moreau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Carato
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Régis Millet, Marie-Claude Viaud-Massuard
• DOI : 10.70675/997f5617z31f4z4560za123z7d7cd6b24f2a

Mots clés

Mots clés contrôlés

Découverte de médicament

Réaction de Suzuki

Cancer -- Prévention

Protéines kinases

Mots clés libres

Antiproliférative

Imidazo[4,5-c]- 1,6-naphtyridin-2(1H)-one

Imidazole-4-carboxamide

Antiproliferative

Imidazo[4,5-c]- 1,6-naphtyridin-2(1H)-one

Imidazole-4-carboxamide

Résumé

La protéine kinase constitue une cible prometteuse pour le traitement de nombreuses pathologies cancéreuses. Enzymes réalisant la phosphorylation des protéines en transférant un groupement phosphate de l’ATP vers une protéine substrat. Cette dernière effectue alors un changement conformationnel qui lui confère de nouvelles fonctions. Si leur action s’effectue sur un acide aminé phénolique, on parlera de tyrosine kinase (TK) mais si elle s’effectue sur un acide aminé alcoolique non-aromatique, on parlera de sérine/thréonine kinase (STK). L’inhibition de son activité représente un enjeu important dans la découverte de nouvelles molécules anticancéreuses grâce notamment à la connaissance de leur organisation structurale. L’idée d’origine était de prendre appui sur une structure d’origine marine pour développer un travail de « drug discovery ». Il a été choisi de partir de la structure des grossularines A et B extraites d’un tunicier marin (Dendrodoa grossularia) comme modèle puisque nous avions de l’antériorité dans les travaux sur ce type de structure. Ceci a permis d’envisager de mettre au point des analogues et/ou dérivés de ces grossularines, avec, en série pyridazinoindole, l’identification de hits sur PI3K ou DYRK1A. Notre travail porte sur la synthèse de nouvelles molécules originales en série imidazo-naphtyridinones et analogues structuraux potentiellement inhibitrices des Kinases. Les composés synthétisés ont été évalués en parallèle par la Station Biologique de Roscoff sur un panel de kinases (HASPIN, CLK1, DYRK1A, CDK5, CDK9, et GSK3α/β et CK1).

Protein kinase is a promising target for the treatment of many cancer pathologies. Enzymes effecting phosphorylation of proteins by transferring a phosphate group of ATP to a substrate protein. The latter then makes a conformational change that gives it new functions. If their action is performed on a phenolic amino acid, it will be called tyrosine kinase (TK) but if it is performed on a non-aromatic alcoholic amino acid, it will be called serine / threonine kinase (STK). The inhibition of its activity represents an important stake in the discovery of new anticancer molecules, thanks in particular to the knowledge of their structural organization. The original idea was to build on a marine-based structure to develop a drug discovery work. It was chosen from the structure of the grossularines A and B extracted from a marine tunicate (Dendrodoa grossularia) as a model since we had anteriority in the work on this type of structure. This made it possible to envisage the development of analogues and / or derivatives of these grossularins, with, in series pyridazinoindole, the identification of hits on PI3K or DYRK1A. Our work focuses on the synthesis of new original imidazo-naphthyridinone series molecules and structural analogues potentially inhibitory to kinases. The synthesized compounds were evaluated in parallel by the Roscoff Biological Station on a panel of kinases (HASPIN, CLK1, DYRK1A, CDK5, CDK9, and GSK3α/β and CK1).