Effets du cisplatine sur la sensibilité des cancers bronchiques non à petites cellules EGFR sauvage aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti EGFR

• Auteur / Autrice : Judith Raimbourg
• Direction : Jaafar Bennouna, Lisenn Lalier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 20/09/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sénescence et échappement aux traitements (Angers)
• Jury : Président / Présidente : François Vallette
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Favre, Annette Kragh Larsen, Luc Friboulet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs du facteur de croissance épidermique

Cisplatine

Erlotinib

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Mots clés libres

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Résumé

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) anti EGFR ont très nettement amélioré la survie des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques porteurs d’une mutation activatrice d’EGFR. En l’absence de mutation activatrice, le bénéfice de ces traitements est marginal et semble conditionné par l’utilisation préalable de la chimiothérapie. Dans cette étude, l’exposition préalable de cellules de CBNPC EGFR sauvage à des doses sub-léthales de cisplatine induit une augmentation de la phosphorylation d’EGFR augmentant la sensibilité de ces cellules à l’erlotinib, ITK anti-EGFR, in vitro et in vivo, contrairement à l’effet observé sur des cellules EGFR mutées. Cette activation d’EGFR est liée à la transactivation du récepteur par Src selon un mécanisme indépendant des ligands d’EGFR mais impliquant l’IL6. Cette activation d’EGFR ligand indépendante est corrélée à l’activation de la voie interféron de type 1 en particulier de TBK1, IRF3 et l’augmentation de l’expression de deux de leurs gènes cible IFIT1 et IFI27. L’augmentation de l’expression d’IFIT1 et d’IFI27 ainsi que de l’IL6 sont des marqueurs robustes de la sensibilisation aux ITK induite par le cisplatine in vitro et in vivo. Enfin les résultats de notre étude suggèrent un rôle important dans cette sensibilisation de la localisation mitochondriale d’EGFR possiblement induite par la phosphorylation de la tyrosine 845, cible privilégiée de Src. Cette sensibilisation pourrait être liée au rôle joué par l’EGFR mitochondrial dans la dynamique et la morphologie mitochondriale ainsi que dans le métabolisme cellulaire.

Anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors (ITKs) have markedly improved the overall survival of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with an EGFR activating mutation. In the absence of activating mutation, the benefit of these treatments is marginal and seems conditioned by the prior use of chemotherapy. In this study, prior exposure of wild-type EGFR NSCLC cells to sub-lethal doses of cisplatin induces an increase in EGFR phosphorylation increasing the sensitivity of these cells to erlotinib, anti-EGFR TKI, in vitro and in vivo, contrary to the effect observed on mutated EGFR cells. This activation of EGFR is related to the transactivation of the receptor by Src according to an independent mechanism of the EGFR ligands but involving IL6. This independent ligand activation of EGFR is correlated with the activation of the type 1 interferon pathway, in particular TBK1, IRF3, and the increase in the expression of two of their targeted genes IFIT1 and IFI27. Increasing expression of IFIT1 and IFI27 as well as IL6 are robust markers of cisplatin-induced ITK sensitization in vitro and in vivo. Finally the results of our study suggest an important role in this sensitization of the mitochondrial localization of EGFR, possibly induced by the phosphorylation of tyrosine 845, tyrosine target of Src. This sensitization could be related to the role played by the mitochondrial EGFR in the dynamics and the mitochondrial morphology as well as in the cellular metabolism.