Etude de différents virus oncolytique pour l'immunothérapie du cancer : mécanisme de la sensibilité tumorale et effets sur la réponse immunitaire

Study of different oncolytic viruses for cancer immunotherapy : mechanisms of tumor sensitivity and effects on the immune response

• Auteur / Autrice : Tiphaine Delaunay
• Direction : Jean-François Fonteneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 05/10/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité innée et immunothérapie (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Cordelier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Branka Horvat, Gilles Uzé

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interféron de type I

Virus oncolytiques

Mésothéliome pleural

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

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Résumé

L’immunothérapie oncolytique exploite les propriétés lytiques et immunogènes des virus oncolytiques (OV). Ces virus répliquent et lysent sélectivement les cellules tumorales sans nuire aux tissus sains. Au cours de ma thèse, j’ai identifié la délétion bi-allélique des gènes codant les interférons de type I (IFN I, IFN-α et -β) comme étant le défaut le plus fréquent de la réponse antivirale IFN I dans le mésothéliome pleural malin (MPM). Ces altérations rendent les cellules tumorales permissives au virus atténué oncolytique de la rougeole. J’ai aussi montré que cette perte des gènes des IFN I est fréquente dans les cancers où la délétion du gène suppresseur de tumeur CDKN2A est impliquée (glioblastome, cancer de l’oesophage). Nous sommes donc les premiers à établir le lien entre les délétions des gènes des IFN I et la sensibilité des cellules tumorales à un OV. Ce lien pourrait probablement servir de marqueur prédictif de l’efficacité de l’immunothérapie oncolytique. J’ai ensuite évalué la forte activité oncolytique in vitro et in vivo contre le MPM du virus de la vaccine modifié VVTK-RR- délété des gènes codant la thymidine kinase et la ribonucléotide réductase afin d’assurer sa spécificité. Enfin, j’ai démontré un nouveau mécanisme de stimulation de la réponse immunitaire anti-tumorale humaine par différents OV. En effet, en lysant les cellules tumorales, les OV provoquent le transfert intercellulaire d’antigènes tumoraux tels que NYESO- 1 qui induit ou renforce la présentation de ces antigènes à des lymphocytes T CD4+ cytotoxiques spécifiques. Dans l’ensemble, mes travaux de thèse permettent une meilleure compréhension de l’activité oncolytique de différents virus et de leurs effets sur la réponse immunitaire anti-tumorale.

Oncolytic immunotherapy exploits the lytic and immunogenic properties of oncolytic viruses (OV). These viruses selectively replicate in and lyze tumor cells without harming healthy tissues. During my thesis, I first identified the bi-allelic deletion of genes encoding type I interferons (IFN I, IFN-α et -β) as the most frequent defect in the IFN I antiviral response in malignant pleural mesothelioma (MPM). These alterations make the tumor cells permissive to attenuated oncolytic measles virus that subsequently provokes their lysis. I also showed that this loss of IFN I genes is common to cancers for which the deletion of the tumor suppressor gene CDKN2A is critical (glioblastoma, esophageal cancer). This is the first report showing a link between the deletion of IFN I genes and the sensitivity of tumor cells to OV. This link could be used as a predictive marker of the efficacy of oncolytic immunotherapy. I then demonstrated in vitro and in vivo a strong oncolytic activity against MPM of the VVTK-RR- modified vaccinia virus deleted from the genes encoding the thymidine kinase and the ribonucleotide reductase. This OV is thus of particular interest for oncolytic immunotherapy of MPM. Finally, I demonstrated a new mechanism by which different OV favor the human anti-tumor immune response. By lyzing tumor cells, OV allow the intercellular transfer of tumorassociated antigens such as NY-ESO-1 and induce or reinforce the presentation of these antigens to specific cytotoxic CD4+ T cells. Overall, my PhD work provides a better understanding of both the oncolytic activity of different viruses and their effects on the antitumor immune response.