Spécificité d’attachement sur les glycannes, vers une amélioration des vaccins rotavirus

Glycan attachment specificity, toward rotavirus vaccine improvement

• Auteur / Autrice : Laure Barbé
• Direction : Jacques Le Pendu, Nathalie Ruvoen-Clouet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 16/10/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité innée et immunothérapie (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Christèle Gras-Le Guen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Didier Poncet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gangliosides

Vaccins anti-rotavirus

Mots clés libres

Histo-Blood Group Antigens (HBGAs)

Résumé

Les souches humaines de rotavirus du groupe A (RVA) reconnaissent des glycannes fucosylés de la famille des Histo-Blood Group Antigens (HBGAs) et des gangliosides via la protéine de capside VP8*. L’interaction avec les gangliosides est essentielle pour l’entrée cellulaire et l’absence de ligands fucosylés dû au polymorphisme génétique des HBGAs est associée à une résistance à la gastroentérite sévère. Nos objectifs étaient de délimiter la contribution des HBGAs et du ganglioside GM1a dans le processus d’infection et d’explorer les conséquences du polymorphisme des HBGAs sur la transmission du virus et l’efficacité des vaccins vivants disponibles.génoty Ces travaux ont permis de montrer la concordance entre la spécificité glycannique des VP8* P[8], génotype le plus fréquent en France, et la sensibilité HBGA-dépendante à la gastroentérite sévère. La reconnaissance des HBGAs par les souches humaines de RVA apparaît donc essentielle pour l’infection symptomatique. Néanmoins, nos résultats suggèrent que l’attachement aux HBGAs correspond à un événement précoce puisqu’il n’est pas nécessaire pour l’infection de cellules peu différenciées par les souches P[8] adaptées à la culture. La contribution du GM1a dans l’infection reste incertaine. Enfin, nous avons montré que la reconnaissance des HBGAs est conservée entre des souches P[8] récentes et anciennes, indiquant que le polymorphisme des HBGAs pourrait contribuer à expliquer le défaut d’efficacité des vaccins dans les régions où la fréquence d’individus n’exprimant pas les ligands fucosylés est élevée.

Human strains of rotavirus A (RVAs) recognize fucosylated glycans of the histo-blood group family (HBGAs) as well as gangliosides through the VP8* protein of their capsid. Interaction with gangliosides is essential for cell entry and lack of fucosylated ligands due to HBGAs genetic polymorphism is associated with resistance to RVA gastroenteritis. Our goals are to delineate the contribution of HBGAs and gangliosides in the infection process and to explore the consequences of HBGAs polymorphisms on the virus transmission and efficacy of the available live vaccines. This study highlighted the concordance between the glycan specificity of P[8] VP8*, the most common genotype in France, and the HBGA-dependant susceptibility to RVA gastroenteritis. The recognition of HBGAs by human RVA strains therefore appears essential to the infection. Yet, our results suggest that HBGA binding corresponds to an early event since it is not required for infection of poorly differentiated cells by cell culture-adapted P[8] strains. The contribution of GM1a on infection remains unclear. Finally, we showed that HBGA recognition is conserved between recent and older P[8] strains, suggesting that HBGAs polymorphism may contribute to explain the low efficacy of vaccines in areas where the frequency of individuals who do not express fucosylated ligands is high.