Lymphocytes T CD8+ mémoires et devenir du greffon en transplantation

Memory CD8 T cells and graft outcome in transplantation

• Auteur / Autrice : Lola Jacquemont
• Direction : Nicolas Degauque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médecine santé
• Date : Soutenance le 14/09/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : @Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Morelon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernard Vanhove
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nuala Mooney, Abdelhadi Saoudi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T CD8+

Survie du greffon

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

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Résumé

En transplantation rénale, malgré une amélioration de la prise en charge des rejets aigus, les patients restent exposés au risque de dysfonction chronique secondaire à la néphrotoxicité des immunosuppresseurs ainsi qu’à des phénomènes de rejet chronique cellulaire et/ou humoral. Identifier précocement les patients à haut risque de perte de greffon et plus particulièrement ceux présentant un sur risque immunologique demeure un défi. Les T CD8+ sont des acteurs majeurs de l’alloréactivité et une augmentation des T CD8+ mémoires de type TEMRA (CD45RA+CCR7-) est associée à un risque deux fois plus élevé de dysfonction chronique. Nous avons étudié l’impact de la répartition des sous populations lymphocytaires T CD8+ circulantes à un an post transplantation sur le devenir du greffon. Nous montrons qu’indépendamment des facteurs de risque cliniques et biologiques classiques inclus dans le score KTFS (Kidney Tranplant Failure Score), un pourcentage de T CD8+ TEMRA >32,7% ou de T CD8+ EM (CD45RA-CCR7-) <36% constitue un facteur de risque de perte du greffon. De plus, parmi les patients à haut risque de perte du greffon (KTFS>4,17), un taux de T CD8+ EM <36% est associé à un risque 2,5 fois plus élevé de perte du greffon. Enfin, alors que les CD8+ EM et TEMRA présentent les mêmes capacités en terme de cytotoxicité après stimulation donneur spécifique, nous montrons que les CD8+ TEMRA peuvent être activés de façon indépendante du TCR via notamment le récepteur au fragment Fc des immunoglobulines : CD16. Ces résultats démontrent l’intérêt du monitoring des T CD8+ mémoires en transplantation et soulignent la nécessité de concevoir des stratégies thérapeutiques innovantes les ciblant.

In kidney transplantation, despite an improvement in the management of acute rejection, recipients remain exposed to the risk of chronic dysfunction due to CNI nephrotoxicity but also to the occurrence of chronic cellular and/or humoral rejection. Early identification of patients at high-risk of graft failure and especially those with immunological risk remains a challenge. CD8 T cells are key players of alloreactivity and an increase of memory TEMRA CD8 (CD45RA+CCR7-) is associated with a 2-fold higher risk of chronic graft dysfunction. We studied the impact of the distribution of circulating CD8 T cells subsets at one-year post-transplantation on the outcome of kidney graft. We show that independently from classical clinical and biological risk factors of graft loss summarized in the KTFS . (Kidney Transplant Failure Score), a percentage of TEMRA CD8> 32.7% or EM CD8 (CD45RA-CCR7-) <36% constitute a risk factor of graft loss. Moreover, among patients considered as high-risk of graft failure by the KTFS (KTFS>4.17), a low percentage of EM CD8 (<36%) is associated with a 2.5-fold higher risk of graft loss. Finally, while EM and TEMRA CD8 share the same cytotoxic capacities after donor-specific stimulation, we show that TEMRA CD8 can be activated independently of their TCR through the Fc receptor CD16. These results demonstrate the importance of monitoring memory CD8 T cells in transplantation and highlight the need to design innovative therapeutic strategies targeting CD8.