Bases moléculaires de l'hétérogénéité des calcifications athéromateuses et de l'hétérogénéité des artères périphériques

Molecular basis of atherosclerotic calcification heterogeneity and heterogeneity of peripheral arteries

• Auteur / Autrice : Olivier Espitia
• Direction : Yann Gouëffic, Thibaut Quillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médecine santé
• Date : Soutenance le 28/09/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Lacroix
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alessandra Bura-Rivière

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de croissance transformants

Sclérose de Mönckeberg

Athérosclérose

Artères carotides

Artère fémorale

Mots clés libres

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Résumé

Les calcifications artérielles sont fréquemment rencontrées au cours des maladies artérielles périphériques qui comprennent les atteintes athérosclérotiques. Les calcifications artérielles sont un marqueur indépendant de morbidité cardiovasculaire et impactent fortement les réponses thérapeutiques. Leur formation est issue de multiples processus dont certains sont proches de l’ossification. A partir de deux biocollections de patients, nous avons identifié quatre sous-types de calcifications intimales aux niveaux des artères athérosclérotiques carotidiennes, fémorales et infra-poplitées. Nous avons montré que les artères fémorales sont globalement plus calcifiées que les autres territoires, avec une présence beaucoup plus fréquente de métaplasie ostéoïde (structure osseuse), alors que les microcalcifications sont préférentiellement retrouvées au niveau carotidien. Les facteurs de risque cardiovasculaires, n’influencent pas les sous-types de calcifications, qui sont par contre fortement associés aux territoires. L’analyse de l’expression différentielle des gènes et miARNs au sein de la paroi artérielle permet de ségréger les échantillons en fonctions de leur origine anatomique (carotidienne, fémorale ou infra-poplitée). Ces différences d’expression se retrouvent entre les territoires des artères saines comme celles atteintes d’athérosclérose. Dans les artères pathologiques, on retrouve les clusters de gènes associés aux différences de composition de plaques qui s’y développent. De manière intéressante, on retrouve également des gènes différentiellement exprimés entre artères saines, eux aussi associés à ces types de plaques. Ces résultats suggèrent une prédisposition vasculaire pour développer tel ou tel type de plaque, avec pour les artères fémorales une prédisposition particulière pour l’ossification. Cette hypothèse est renforcée les résultats in vitro montrant une susceptibilité de minéralisation plus importante des cellules musculaires lisses (CML) d’artères fémorales saines par rapport à d’autres territoires. De façon particulière, la voie du Tranforming Growth factor (TGF) est surexprimée au niveau des artères fémorales. Nous avons montré que son récepteur TGFβR1 était impliqué dans les différences de minéralisation entre CML fémorales et carotidiennes.

Arterial calcifications are frequently encountered in peripheral arterial diseases that include atherosclerotic disease. Arterial calcifications are an independent marker of cardiovascular morbidity and strongly impact therapeutic responses. Their formation is the result of multiple processes, some of which are close to ossification. From two patients’ biocollections, we identified four subtypes of intimal calcifications in carotid, femoral and infra-popliteal atherosclerotic arteries. We have shown that the femoral arteries are globally more calcified than the other territories, with much more frequent presence of osteoid metaplasia (bone structure), whereas the microcalcifications are preferentially found at the carotid level. Cardiovascular risk factors do not influence the subtypes of calcification, but are strongly associated with the territories. The analysis of the differential expression of genes and miRNAs of the arterial wall makes it possible to segregate the samples according to their anatomical origin (carotid, femoral or infra-poplitated). These differences of expression are found between the territories in healthy and atherosclerosis arteries. In pathological arteries, there are clusters of genes associated with differences in plaque composition that develop there. Interestingly, there are also genes differentially expressed between healthy arteries, also associated with plaques. These results suggest a vascular predisposition to develop such or such type of plaque, with for the femoral arteries a special predisposition for ossification. This hypothesis is reinforced by in vitro results showing greater susceptibility to mineralization of smooth muscle cells (SMCs) of healthy femoral arteries compared to other territories. In particular, the Tranforming Growth Factor (TGF) pathway is overexpressed at the level of the femoral arteries. We showed that its TGFβR1 receptor was involved in mineralization differences between femoral and carotid SMCs.