Physiopathologie de la pneumonie à Pseudomonas aeruginosa : implication des cellules épithéliales alvéolaires via l'IL-22 et l'échappement immunitaire

Physiopathology of Pseudomonas aeruginosa pneumonia : involvement of alveolar epithelial cells through IL-22 and role of the immune escape

• Auteur / Autrice : Anissa Besbes
• Direction : Karim Asehnoune, Frédéric Altare, Alexis Marcel Henri Broquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/07/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Claire Lukaszewicz-Nogrette
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Minville

Mots clés

Mots clés contrôlés

Granulome

Interleukine 22

Pneumonie

Infections à Pseudomonas aeruginosa

Mots clés libres

Interféron lambda

Résumé

Pseudorrwnas aeruginosa (PA) est un pathogène opportuniste responsable de pneumonies nosocomiales chez les patients immunodéprimés. L'émergence des souches multirésistantes rend les traitements antibiotiques inefficaces nécessitant la mise en place de thérapeutiques alternatives. Les cellules épithéliales alvéolaires (AEC) constituent la première barrière physique que rencontre PA et ces cellules jouent un rôle important dans la réponse innée suite à l'infection. L'interleukine(IL)-22 est une cytokine dont l'intérêt thérapeutique est prometteur de par son action de protection des épithéliums. Le renforcement de la barrière épithéliale par le traitement à l'IL-22 a montré des effets protecteurs contre l'infection à PA dans un modèle murin de pneumonie. Nous avons caractérisé l'action in vitro de l'IL-22 au cours de l'infection à PA en utilisant une lignée transformée d' AEC de type II et nous avons démontré que cette cytokine potentialise l'expression d'interférons lambda (IFN°À) connus pour être bénéfiques au cours des infections virales. L'administration in vivo d'IFN-À dans un modèle murin de pneumonie aiguë à PA montre une amélioration significative de la pathologie accompagnée d'une réduction du recrutement de polynucléaires neutrophiles. PA est un pathogène capable d'échappement immunitaire lors de la mise en place de la réponse de l'hôte au cours de l'infection. En développant ex vivo un modèle de granulome à PA, nous avons observé une augmentation d'expression des 1,. molécules PD-Ll sur les monocytes. Ceci suggère une implication de la voie PD-I/PD-Ll dans l'épuisement lymphocytaire au cours de l'infection à PA.

Pseudorrwnas aeruginosa (PA) is an opportunistic pathogen, and a leading cause of nosocomial infections, Emergence of multidrug resistant strains alter antibiotic efficacy and requires the development of alternative therapeutics. Alveolar epithelial cells (AEC) are the first line of defence against PA and play a crucial role in initiating immune response following infection. Interleukin (IL)-22 is cytokine recently discovered acting specifically onto epithelial cells. IL-22 is a promising therapeutic when considering its epithelium protective action during infections. Reinforcement of epithelial barrier by IL-22 treatment showed protective effects against PA in a murine pneumonia model. We here characterized the in vitro IL-22 effects during PA infection by using transformed cell line of AEC type II and showed enhanced Interferons lambda (IFN-À) production, which are known to be protective against viral infection. In vivo IFN-À administration in a murine model of acute PA pneumonia showed significant pathology improvement and dampened neutrophil recruitment. PA is a pathogen able to interfere and to escape the host response during infection. To study the mechanisms of immune escape and subversion of PA during host response, we developed an in vitro granuloma model following PA infection. We showed a significant induction of PD-LI expression in monocytes suggesting a PD- I/PD-LI involvement in T cells exhaustion during PA infection.