Etude de la régulation lymphocytaire T dans deux modèles de transplantation rénale et pulmonaire

Study of lymphocyte regulation in lung and kidney transplantation

• Auteur / Autrice : Maxim Durand
• Direction : Sophie Brouard, Antoine Magnan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des organismes
• Date : Soutenance le 07/02/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Alberto Sanchez-Fueyo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Bonnefoy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christophe Pison

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transplantation pulmonaire

Rein -- Transplantation

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Dysfonction chronique d’allogreffe pulmonaire

Biomarqueur prédictif

Résumé

La transplantation s’accompagne aujourd’hui systematiquement de traitements immunosuppresseurs qui inhibent la reponse alloimmune dirigee contre le greffon afin d’eviter son rejet. Cependant, ces traitements lourds ont de nombreux effets deleteres et ne permettent pas de controler efficacement la survenue du rejet chronique a long terme. L’objectif de ce travail de these, base sur deux situations cliniques distinctes, s’inscrit dans deux axes prioritaires de la recherche en transplantation : (1) identifier des marqueurs predictifs de la perte de fonction des greffons pulmonaires et (2) decrypter les mecanismes de l’acceptation des greffons renaux dans une situation de tolerance operationnelle. Tout d’abord, nous avons etudie les mecanismes de l’acceptation du greffon, chez des patients transplantes renaux presentant un greffon fonctionnel en l’absence de traitement immunosuppresseur. Nous avons identifie chez ces patients une proportion plus importante de lymphocytes T regulateurs memoires circulants, ayant la capacite de degrader l’ATP extracellulaire et favoriser un etat protolerogenique. Ce mecanisme, defaillant chez les patients stables sous traitement, pourrait participer au maintien d’un greffon renal fonctionnel chez les patients tolerants non traites. Dans un second temps, nous nous sommes interesses, chez des patients transplantes pulmonaire, a la prediction de la survenue du rejet chronique. Nous avons mis en evidence un profil lymphocytaire T regulateur modifie chez les patients qui developperont un rejet chronique a long-terme. Le suivi de ce biomarqueur pourrait permettre une meilleure identification des patients a risque de rejet.

Transplantation is nowadays systematically associated with the administration of immunosuppressive treatments inhibiting the allo-immune response toward the graft to prevent the rejection by the recipient's immune system. However, these heavy treatments have several deleterious effects and are not able to control longterm chronic rejection development. Thus, the objective of this PhD work, based on two distinct clinical situations, is part of two priority axes of transplant research: (1) identify early predictive markers of long-term lung allograft dysfunction and (2) decipher the mechanisms involved in the acceptance of kidney allograft in operational tolerance. We first investigated the mechanisms of graft acceptance in kidney transplanted patients with a functional graft in the absence of immunosuppressive therapy. We identified in these patients a greater proportion of circulating memory regulatory T lymphocytes, with an increased ability to degrade extracellular ATP, a pro-inflammatory mediator, and favour a protolerogenic environment. Thus, this mechanism, not efficient in stable patients under treatments, could participate in the inhibition of the allo-immune response leading to maintaining a functional kidney graft in the absence of immunosuppression. In a second time, we interested in the prediction of chronic rejection occurrence in lung transplanted patients. We report that the early posttransplant regulatory T lymphocyte profile is modified in patients who will develop chronic rejection in the 3 years. Thus, monitoring this predictive biomarker could allow a better identification of patients at risk of rejection.