Thèse soutenue

Efficacité d’un analogue d’Imiqualines, l’EAPB0503 : Un nouveau traitement prometteur contre la Leishmaniose Cutanée

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Auteur / Autrice : Rana El Hajj
Direction : Pierre-Antoine BonnetIbrahim Khalifeh
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 22/06/2018
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Philippe Loiseau
Examinateurs / Examinatrices : Pierre-Antoine Bonnet, Ibrahim Khalifeh, Philippe Loiseau, Florence Robert-Gangneux, Hiba El Hajj, Carine Deleuze
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Robert-Gangneux

Mots clés

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Résumé

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La leishmaniose cutanée (LC) est une infection parasitaire classifiée par l’Organisation de Santé Mondiale (WHO) comme étant une des maladies tropicales négligées non-contrôlées. Dans la région du Moyen Orient, la LC est généralement endémique en Syrie et elle est causée principalement par Leishmania tropica et Leishmania major. La LC a été récemment introduite à des pays non endémiques, suite au déplacement intense des réfugiés Syriens échappant à la crise. Les interventions thérapeutiques contre la LC incluent des traitements locaux, systémiques et physiques. En revanche, le risque élevé de sélection et de résistance des parasites aux traitements actuels suscitent une quête sérieuse, pour trouver de nouvelles approches thérapeutiques. L’Imiquimod est un composé immunomodulateur approuvé pour utilisation clinique, et présente une efficacité vis-à-vis de certaines espèces de Leishmania. Dans cette étude, notre intérêt s’est focalisé sur l’efficacité d’un analogue de l’Imiquimod, l’EAPB0503, contre les stades promastigotes et amastigotes de L.tropica et L.major.Nos résultats montrent que l’Imiquimod et particulièrement l’EAPB0503 affectent les deux espèces. L’Imiquimod affecte majoritairement la motilité des promastigotes des deux espèces, alors que l’EAPB0503 affecte la motilité des promastigotes de L. major mais surtout l’invasion des promastigotes de L. tropica dans les macrophages. Les deux composés réduisent la réplication des amastigotes, avec un effet plus prominent de l’EAPB0503. Cet effet est médié par l’augmentation de l’expression du récepteur toll-Like-7 (TLR7), particulièrement pour l’Imiquimod et d’une manière moins importante pour l’EAPB0503. Les deux composés induisent l’activation de la voie de signalisation canonique de NF-κB. Ceci conduit à une production des cytokines pro-inflammatoires, et une diminution des cytokines anti-inflammatoires expliquant l’activité leishmanicide des deux composés. L’EAPB0503 semble agir via un autre TLR que l’imiquimod, comme il induit une expression plus élevée des transcrits TLR8 et TLR9, conférant une protection contre l’infection.Collectivement, nos résultats montrent l’effet de l’Imiquimod contre l’espèce la plus aggressive, L. tropica, et souligne l’activité plus puissante de l’EAPB0503 contre les deux espèces. De plus, cette étude montre le mécanisme d’action de ces deux composés, qui vraisemblablement activent des TLRs différents, mais finissent par induire la voie NF-κB et la réponse immunitaire correspondante. Ces résultats soulignent l’importance des drogues immuno-modulatrices contre la LC et ouvrent des perspectives sur des études précliniques puis cliniques de ces composés.