Caractérisation de l’activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes par les virus HTLV-1 et HTLV-2 et de son importance dans la symptomatologie viro-induite

Characterization of the plasmacytoid dendritic cells activation by HTLV-1 or HTLV-2 and its importance on the viral-associated pathogenesis

• Auteur / Autrice : Nicolas Futsch
• Direction : Hélène Dutartre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie
• Date : Soutenance le 09/11/2018
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Walzer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Dutartre, Thierry Walzer, Ivan Hirsch, Claudine Pique, Nathalie Bendriss-Vermare, Philippe Afonso
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ivan Hirsch, Claudine Pique

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paraparésie spastique tropicale

Interférons

HTLV (virus)

Mots clés libres

HTLV

Cellule dendritique plasmacytoïde

Interféron Type I

ATLL

Myélopathie associée au virus HTLV-1

HTLV

Plasmacytoid dendritic cells

Interferon Type I

ATLL

HTLV-I-Associated Myelopathy-Tropical Spastic Paraparesis

Résumé

Le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) est l’agent étiologique de deux principales pathologies : la leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (ATLL) et la paraparésie spastique tropicale/myélopathie associée à HTLV-1 (HAM/TSP). Ces deux maladies sont caractérisées par des phénotypes immunitaires opposés, puisque l’ATLL est associée à une immunosuppression et l’HAM/TSP à une réponse pro-inflammatoire. Les mécanismes qui déterminent l’évolution de l’infection chronique vers l’une ou l’autre de ces maladies sont peu connus. L’interféron de type 1 (IFN-I) a une fonction ambiguë dans l’organisme. Si cette cytokine contribue à la réponse immunitaire précoce, elle est également associée au développement de pathogenèses pour des infections virales persistantes. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) ont la particularité de produire de grandes quantités d’IFN-I après la reconnaissance de cellules infectées par des virus. Nous avons montré que ceci était également vrai pour HTLV-1, puisque le contact entre une cellule infectée par HTLV-1 et la pDC est nécessaire à la production d’IFN-I. Cette production est induite par la particularité de HTLV-1 à s’accumuler en surface des cellules infectées, au sein d’une structure préalablement définie sous le terme de biofilm viral. La nature de la matrice extracellulaire dans laquelle est accumulée le virus régule la réponse IFN-I par les pDCs, la présence de l’antigène Galβ(1-3)GalNAc désialylé à la surface des cellules infectées contribuant à réduire cette réponse IFN-I. Nous avons également observé que des cellules infectées par le virus HTLV-2, virus phylogénétique proche de HTLV-1 mais peu pathogène, tendent à induire une plus faible production d’IFN-I, mais une meilleure maturation des pDCs. Nous avons enfin montré que la fréquence des pDCs dans le sang et leur capacité à répondre à un stimulus est similaire chez des patients HAM/TSP, des porteurs asymptomatiques et des individus sains. Ces résultats contrastent avec des études antérieures qui montrent une diminution de la fréquence des pDCs chez les patients ATLL et une diminution de leur activité chez les individus infectés. Le nombre et la fonction des pDCs pourraient ainsi contribuer à l’orientation de la pathogenèse vers l’ATLL ou l’HAM/TSP.

HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus type 1) is the etiological agent of two main diseases: the adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) and the HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis, which are characterized by different immune phenotypes. While the ATLL is linked to an immunosuppressive state, the HAM/TSP is linked to a pro-inflammatory state in patients. The mechanisms contributing to the development of these two diseases in the HTLV-1 infected individuals are poorly understood. Type I interferon (IFN-I) has ambivalent functions in the organism. While this cytokine is an effector of early immune responses, several studies have reported a negative impact of this cytokine during chronic infections. The plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are the main producers of IFN-I in vivo, and can produce high amounts of this cytokine after the recognition of virally infected cells. We have shown that pDCs are able to recognize HTLV-1-infected cells, thus leading to the production of IFN-I. pDCs’ triggering is mediated by the accumulated viral particles at the surface of the infected cells, within a carbohydrate-rich structure, previously described as the viral biofilm. The nature of the extracellular matrix itself seems to regulate IFN-I production by pDCs, since the exposition of an asialylated Galβ(1-3)GalNAc glycan at the surface of the HTLV-infected cells reduces the IFN-I production. We also observed that HTLV-2 (a close relative of HTLV-1)-infected cells, in contrast to HTLV-1-infected cells, tend to induce a lower production of IFN-I after being recognized by the pDCs but a greater maturation of the latter. Finally, we have shown that pDCs’ frequency in the blood and their ability to produce IFN-α after an ex vivo stimulation is equivalent in healthy donors, asymptomatic HTLV-1 carriers and HAM/TSP patients. This result contrasts with previous studies which demonstrated that blood circulating pDCs’ frequency is reduced in ATLL patients and that pDCs from HTLV-1 infected individuals have a reduced ability to produce IFN-α after stimulation. Thus, dysregulation of the frequency and functionality of pDCs could contribute to the development of one disease or the other.