Vieillissement et maladies neurodégénératives : nouvelles contraintes apportées par la métallomique
Auteur / Autrice : | Lucie Sauzéat |
Direction : | Vincent Balter |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la Terre |
Date : | Soutenance le 18/04/2018 |
Etablissement(s) : | Lyon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Physique et Astrophysique de Lyon (Lyon ; 1991-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...) |
Laboratoire : Laboratoire de géologie de Lyon : Terre, planètes et environnement (Lyon ; 2011-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Nadine Mattielli |
Examinateurs / Examinatrices : Vincent Balter, Nadine Mattielli, Dominique Weis, Anne-Laure Bulteau, Frank Vanhaecke, Bernard Schneider | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nadine Mattielli, Dominique Weis |
Mots clés
Résumé
Caractérisé par le déclin progressif et irréversible des fonctions biologiques vitales, le vieillissement est un processus biologique complexe qui s’accompagne souvent par l’apparition de maladies neurodégénératives. D’ici 2050, plus de 1.5 milliards de personnes dans le monde seront définies comme vieillissantes. L'amélioration de la qualité de vie des personnes âgées constitue donc un enjeu majeur pour notre société. Encore mal connue, la dégradation progressive du métallome est associée au vieillissement et à l’apparition de maladies neurodégénératives et en est probablement l’une des causes. L’objectif de cette étude est de mieux caractériser l'évolution du métallome chez deux modèles animaux au cours du temps i.e. la souris et le vers ainsi que chez l’humain atteint de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Pour ce faire, nous avons analysé une vingtaine d'éléments traces et majeurs ainsi que les compositions isotopiques du cuivre (δ65Cu) et du zinc (δ66Zn) d’organes de souris, de différentes souches de nématodes, et de liquides céphalo-rachidiens (LCRs) humains. L’analyse des organes de souris montre que d’importants dérèglements chimiques et isotopiques se développent dans l’organisme avec l’âge, chaque organe ayant sa propre signature élémentaire et isotopique. On observe par exemple une hausse de la concentration en Cu dans le cerveau associée à une diminution de δ65Cu dans le foie au cours du vieillissement. Grâce à l’analyse métabolomique et à l’utilisation de mélanges isotopiques, nous montrons que ces variations pourraient s’expliquer par des dysfonctionnements physiologiques et métaboliques majeurs comme des dérèglements de flux hépatique et/ou la dégradation de la barrière hémato-encéphalique avec l’âge. Cela suggère que l’analyse temporelle du métallome pourrait être un marqueur de l’âge biologique. L’analyse de nématodes a révélée qu’un animal génétiquement modifié pour vivre plus longtemps se distinguait des autres nématodes à plus courte durée de vie par une baisse de sa concentration et de sa composition isotopique en Cu dès son plus jeune âge. Le suivi temporel de ces biomarqueurs devrait permettre de détecter un vieillissement précoce. Finalement, l’analyse de LCRs de patients atteints de SLA, une maladie neurodégénérative sévère pour laquelle il n’existe aucun biomarqueur ni traitement, montre qu’une personne atteinte de SLA se distingue de sujets sains et de patients touchés par la maladie d’Alzheimer par des compositions isotopiques en Cu plus positives. Cette spécificité, laissant entrevoir de nouvelles perspectives concernant l’identification de biomarqueurs spécifiques de la SLA, pourrait s'expliquer par la formation d’agrégats protéiques toxiques dans le cerveau.