Pathologie comparée de la fièvre de Lassa chez le singe cynomolgus : mécanismes pathogéniques précoces, réponses immunitaires et marqueurs d’infection

Comparison of Lassa fever pathology in cynomolgus monkeys : pathogenic mechanisms, immune responses and markers of infection

• Auteur / Autrice : Nicolas Baillet
• Direction : Sylvain Baize
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance le 19/12/2018
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de biologie des infections virales émergentes (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Baize, Renaud Mahieux, Marion Russier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Roques, Elisabeth Menu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étiologie

Singes

Virus de Lassa

Fièvre de Lassa

Mots clés libres

Virus Lassa

Fièvre de Lassa

Fièvre hémorragique virale

Singes cynomolgus

Pathogénèse

Physiopathologie

Réponses immunitaires

Marqueurs d'infection

Lassa virus

Lassa fever

Viral hemorrhagic fever

Cynomolgus monkeys

Pathogenesis

Pathophysiology

Immune responses

Markers of infection

Résumé

Le virus Lassa entraine une fièvre hémorragique endémique en Afrique de l’Ouest et représente un problème de santé publique. Les connaissances sur la pathogénèse et les réponses immunitaires associées à la maladie sont partielles. Nous avons suivi les paramètres pathologiques, virologiques et immunologiques associés aux infections létales et non létales du LASV chez le singe cynomolgus. Le tableau clinique a été caractérisé par une dépression, une anorexie, une perte de poids et une asthénie chez les animaux survivants, tandis que ces mêmes symptômes ont été accompagnés de fièvre, de difficultés respiratoires et d’épistaxis chez les animaux infectés par une dose létale. Seuls ces derniers ont montré une perturbation des paramètres de coagulation, une rhabdomyolyse et une hausse des marqueurs de lésions rénales. Nous avons observé un tropisme radicalement différent en fonction de la sévérité de la maladie, avec une dissémination virale dans les organes plus importante et plus rapide chez les animaux décédés, la présence de particules infectieuses plus nombreuses et des modifications anatomopathologiques plus sévères. Une réponse immunitaire innée et adaptative précoce et puissante a été associée avec le contrôle de l’infection et la survie tandis que les infections fatales ont été caractérisées par une réponse inflammatoire ressemblant au choc septique, une défaillance de la réponse immunitaire ainsi qu’une réplication virale incontrôlée. Cette étude permet d’améliorer nos connaissances de la pathogénèse de la fièvre de Lassa et d’apporter des marqueurs d’infection prédictifs de la maladie

Lassa virus causes a hemorrhagic fever endemic in West Africa and represents a threat for civilians. The pathogenesis and the immune responses associated with the disease are poorly understood. We followed pathological, virological and immunological parameters associated with fatal and non-fatal Lassa virus infection in the cynomolgus monkey. The clinical picture was characterized by depression, anorexia, weight loss and asthenia in survivors whereas the same symptoms were supported by fever, respiratory difficulties and epistaxis in animals infected with the lethal dose. Only fatalities have shown coagulation parameters dysfunction, rhabdomyolysis and an increase of renal function markers. We observed a different viral tropism in a function of the disease severity, with viral dissemination in organs that was more important and faster in fatalities, the appearance of numerous infectious particles number and more severe pathologic changes. Early and robust innate and adaptive immune response has been associated with the control of infection and recovery whereas fatal infections were characterized by a sepsis like inflammatory response, defective immune response as well as uncontrolled viral replication. This study sheds light on the pathogenesis of Lassa fever and reveals infection markers predictive of the disease outcome