Mécanismes et conséquences des altérations de la fonction vasculaire dans le diabète de type 2 associé au trait drépanocytaire

Mechanisms and consequences of alterations in vascular function in combined type 2 diabetes and sickle cell trait

• Auteur / Autrice : Sarah Skinner
• Direction : Philippe Connes, Vincent Pialoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 10/12/2018
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire interuniversitaire de biologie de la motricité (Saint-Etienne ; Lyon ; Chambéry ; 2016-....)
• Jury : Président / Présidente : Agnès Vinet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Connes, Vincent Pialoux, Bérengère Fromy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mariane De Montalembert, Thomas Coates

Mots clés

Mots clés contrôlés

Manifestations vasculaires des maladies

Diabète non-insulinodépendant

Drépanocytose

Mots clés libres

Trait drépanocytaire

Diabète de type 2

Fonction vasculaire

Complications vasculaires

HbA1c

Sickle cell trait

Type 2 diabetes

Vascular function

Vascular complications

HbA1c

Résumé

Le taux du diabète de type 2 (DT2) est en augmentation partout dans le monde, y compris dans les régions du monde où le trait drépanocytaire (TD) est très prévalent. Le TD, la forme hétérozygote de la drépanocytose, est généralement considéré comme bénin. Cependant, une dysfonction vasculaire plus importante a été récemment observée chez les patients DT2 porteurs du TD (DT2-TD) par rapport à des patients DT2 non-porteurs du TD. En outre, certaines études démontrent que le TD pourrait rendre le dépistage du DT2 plus complexe. De ce fait, les deux objectifs principaux de ma thèse étaient d’étudier les difficultés liées au dépistage et le suivi du DT2 chez les porteurs du TD, et d’évaluer les mécanismes et conséquences de la dysfonction vasculaire amplifiée chez les porteurs du TD. La 1ère étude a comparé deux mesures typiques (l’HbA1c et la glycémie à jeun) et une mesure atypique (fructosamine) de la glycémie chez des adultes sénégalais avec et sans le TD. Cette étude a démontré une disparité entre ces mesures qui étaient plus marquées chez des porteurs du TD. La 2ème étude a observé que les prévalences d’hypertension, de rétinopathie, et de néphropathie étaient plus élevées chez les sujets DT2-TD que chez les sujets diabétiques. La dysfonction vasculaire à l’origine de ces complications plus fréquentes semble impliquer les produits de glycation avancés. Les études 3 et 4 étaient réalisées dans un modèle murin du DT2-TD. L’étude 3 a montré une vasodilatation endothélium-dépendante significativement réduite chez des souris DT2-TD. Enfin, l’étude 4 a montré que la vasodilatation in-vivo induite par acétylcholine était augmentée chez la souris DT2-TD via un mécanisme dépendant de la cyclooxygenase-2. Ce travail de thèse a permis de mieux comprendre les difficultés liées au dépistage du DT2 chez les porteurs du TD, de montrer que le TD est un facteur de risque de complications vasculaire dans le DT2 et d’explorer les mécanismes à l’origine de cette dysfonction vasculaire plus marquée

Rates of type 2 diabetes (T2D) are rapidly increasing worldwide, including in regions, and among populations, of the globe where sickle cell trait (SCT) is prevalent. SCT, the heterozygote form of sickle cell disease, is generally considered a benign condition. However, evidence shows that vascular function is more severely impaired in people with combined T2D and SCT (T2D-SCT) than in those with T2D only. Furthermore, evidence suggests that SCT could complicate screening for T2D, thereby increasing the risk of delayed diagnosis of T2D. In light of this information, the main objectives of this thesis were to study the challenges related to diagnosing and monitoring T2D in individuals with SCT, and to evaluate the mechanisms and consequences of the amplified vascular dysfunction observed in T2D-SCT. Study 1 compared the agreement between two standard measures of glycemia, HbA1c and fasting glucose, and one alternative measure of glycemia, fructosamine, in Senegalese adults with and without SCT. The findings revealed substantial disparities between the markers of glycemia, and these differences were exaggerated in individuals with SCT. Study 2 illustrated that SCT could potentially augment the risk of developing retinopathy, nephropathy, and hypertension in T2D, and demonstrated that AGEs are likely implicated in the vascular dysfunction observed in T2D-SCT. Studies 3 and 4 studied microvascular function in a mouse model of T2D-SCT. Study 3 showed that T2D-SCT mice had significantly impaired endothelium-dependent vasodilation in-vivo. Study 4 revealed that ACH-mediated vasodilation in-vivo was significantly elevated in the microvasculature of mice with combined T2D and SCT due to cyclooxygenase-2 dependent mechanisms. Overall these findings deepen our understanding about the complexities related to diagnosing and managing T2D in individuals with SCT