Rôle du métabolisme sur le devenir des cellules souches musculaires et l'homéostasie du muscle squelettique

Role of cell-autonomous regulation of metabolism on muscle stem cell fate and skeletal muscle homeostasis

• Auteur / Autrice : Linda Gsaier
• Direction : Rémi Mounier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 22/10/2018
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut NeuroMyoGène (Lyon ; 2016-2021)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Allard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rémi Mounier, Evelyne Goillot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lydie Combaret, François Favier, Karl Rouger

Mots clés

Mots clés contrôlés

AMP kinase

Myogénèse

Régénération (biologie)

Muscles

Mots clés libres

Muscle

Régénération

Métabolisme

Myogenèse

AMPK

Muscle

Regeneration

Metabolism

Myogenesis

AMPK

Résumé

Durant la régénération du muscle suite à une lésion, les cellules souches musculaires, aussi appelées les cellules satellites, quittent leur état de quiescence et s’activent. Elles pourront soit emprunter la voie de la myogenèse afin de former de nouvelles fibres musculaires, soit retourner à leur état de quiescence pour reformer la réserve de cellules souches mobilisable en cas de lésion ultérieure. La régulation du devenir de la cellule souche est modulée par de nombreuses voies de signalisation telles que la voie Wnt, la voie Notch ou la voie des TGFb. Cependant, rares sont les données concernant l’implication du métabolisme sur le devenir de la cellule souche. Pourtant il a été démontré que l’activation des cellules satellites est étroitement liée avec le métabolisme cellulaire, dont l’un des principaux acteurs est la protéine kinase AMPK. Ce complexe hétérotrimérique, composé de trois sous-unités a, b et g est responsable de l’équilibre entre consommation énergétique et production d’énergie au sein de la cellule. Grâce à la modulation de mTORC1, il a également été prouvé que l’AMPKa1 était responsable de la croissance cellulaire et de la prolifération des précurseurs myogéniques. A l’aide de différents modèles murins, de lignées primaires et de cellules satellites en sortie de tri, nous avons déterminé le rôle que pouvait jouer chacun des isoformes, AMPKa1 et AMPKa2 au sein de la cellule souche, sur le déroulement de la myogenèse adulte post- lésionnelle ainsi que sur l’homéostasie du muscle régénéré. Dans un premier temps nous avons démontré que la voie de signalisation AMPKa1-LDH permettait de réguler l’autorenouvellement des cellules satellites grâce au contrôle du métabolisme. En effet, au moment de l’entrée de la cellule dans la voie de la différenciation, la voie de l’AMPKa1 induit une diminution de l’activité de la LDH, permettant aux cellules d’adopter un métabolisme de phosphorylation oxydative répondant à leurs besoins énergétiques. Dans un second temps, nous avons démontré que l’isoforme AMPKa2, exprimé uniquement après l’entrée de la cellule dans la voie de la myogenèse, était responsable d’une modulation de la régénération musculaire et que son absence induisait un défaut de différenciation et un retard de maturation des fibres néoformées. Nos travaux nous ont ainsi permis de confirmer la place centrale de la protéine kinase AMPK dans la modulation via le métabolisme du devenir de la cellule souche musculaire dans un contexte de régénération du tissu musculaire squelettique dans un modèle murin

During muscle regeneration following injury, muscle stem cells, also called satellite cells,leave their quiescent state and activate. MuSCs are capable of both differentiating torepair muscle tissue after an injury and self-renewing to replenish the pool of stem cells.The regulation of their fate is modulated by several signaling pathways such as Wnt,Notch or TGFb pathway. However, there are few data concerning the involvement ofmetabolism in the fate of satellite cells. Yet it has been shown that the activation ofsatellite cells is closely related to cellular metabolism, which one of the main players isAMPK protein kinase. This heterotrimeric complex, composed of three subunits a, b andg, is responsible for the balance between energy consumption and energy productionwithin the cell. With the modulation of mTORC1, AMPKa1 has also been shown to be responsible for cell growth and proliferation of myogenic precursors. Using different mouse models, primary lines and sorted satellite cells, we determined the role that each isoform, AMPKa1 and AMPKa2, could play within the cell, on myogenesis and on the homeostasis of the regenerated muscle. First, we demonstrated that AMPKa1-LDH signaling pathway regulates the satellite cells self-renewal by controlling metabolism. Indeed, at the time of cell fate choice between commitment into terminal differentiation versus self-renewal, the AMPKa1 pathway induces a decrease in LDH activity, allowing cells to adopt an oxidative phosphorylation metabolism responding to their energy needs. In a second time, we demonstrated that the AMPKa2 isoform, expressed during myogenesis only after the induction of muscle cell differentiation, was responsible for a modulation of the muscular regeneration and that its absence induced a lack of differentiation and a delay in maturation of the new formed myofibers. Our work allowed us to confirm the central role of AMPK protein kinase in the regulation, by the modulation of metabolism, of muscle stem cell fate in a context of skeletal muscle regeneration in a mouse model