Thèse soutenue

Rôle de la stochasticité de l’expression des gènes dans les processus de différenciation
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Auteur / Autrice : Anissa Guillemin
Direction : Olivier Gandrillon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance le 05/10/2018
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. Lyon (1987-….)
Jury : Président / Présidente : Andràs Pàldi
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Gandrillon, Leïla Perié, Sandrine Giraud
Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Jaffredo, Frédérique Fourcade-Peronnet

Résumé

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Cette étude porte sur les mécanismes de prise de décision de cellules métazoaires en relation avec la stochasticité de l'expression des gènes SEG. Notre hypothèse est que la variabilité de l'expression des gènes favorise la prise de décision des cellules à se différencier. Si l'on voit la différenciation du point de vue de la théorie des systèmes dynamiques, les cellules en auto-renouvellement et les cellules différenciées sont dans des états dits "attracteurs" semblables à des vallées, séparés par une colline, le tout placé dans un paysage épigénétique. La forme de ce paysage est le résultat de l'état du réseau de régulation de gènes sous-jacent. Pour se différencier, les cellules doivent s'échapper de l'état d'auto-renouvellement pour transiter à travers la colline et atteindre l'état différencié. La SEG pourrait activer la prise de décision des cellules à se différencier en contrôlant la forme du paysage via le réseau de régulation de gènes. Les travaux présentés dans ce manuscrit montrent des résultats en faveur de cette hypothèse. Grâce à des données d'expression génique en cellule unique, nous avons observé une augmentation de la SEG pendant l’érythropoïèse avant l'engagement définitif des cellules dans la différenciation. A partir de ces mêmes données, un réseau de régulation de gènes a été inféré par un algorithme, WASABI, cherchant à définir les mécanismes moléculaires sous-jacents au processus de différenciation. En modifiant expérimentalement le niveau de SEG dans les cellules par des drogues, nous avons démontré le rôle causal de la SEG dans le processus de différenciation érythrocytaire. Nous avons également montré que ces mêmes drogues avaient un effet sur la différenciation musculaire, renforçant la généralité de ce lien entre SEG et différenciation. Enfin, nous avons exploré un nouveau point de vue dynamique sur des cellules de leucémie myéloïde chronique et montré l'existence de sous-populations au sein des cellules leucémiques qui pourraient être à l'origine de la résistance aux traitements. Tous ces résultats suggèrent que pour prendre une décision, les cellules se servent de l'hétérogénéité inter-cellulaire, ce qui leur permet d'activer des processus tels que la différenciation