Caractérisation et régulation des lymphocytes T CD4+CD73+ en contextes physiologique et pathologique
Auteur / Autrice : | Marion Bossennec |
Direction : | Christine Ménétrier-Caux |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 19/09/2018 |
Etablissement(s) : | Lyon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....) |
Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon | |
Jury : | Président / Présidente : Jean-François Nicolas |
Examinateurs / Examinatrices : Christine Ménétrier-Caux, Valérie Dardalhon, Pedro Romero | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Louis-Plence, Christophe Borg |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
L'étude des populations de lymphocytes T CD4+ effecteurs (Teff) chez l'Homme présente un intérêt croissant dans les enjeux actuels que constitue l'élaboration de nouvelles immunothérapies. Ces travaux détaillent la caractérisation et la régulation d'une population de Teff exprimant l'ecto-nucléotidase CD73 ayant pour fonction de dégrader l'AMP extracellulaire en adénosine (Ado) immunosuppresseur. Cette population, enrichie en lymphocytes T helper de type Th1.17, est très polyfonctionelle et pro-inflammatoire. Les Teff CD73+ expriment peu de points de contrôles immunitaires inhibiteurs mais sont régulés par leur production autocrine d'Ado qui limite leurs fonctions effectrices et leurs capacités prolifératives. Les Teff CD73+ expriment par ailleurs fortement le transporteur ABC multidrug-resistance 1 (MDR1), responsable de l'exclusion de nombreuses drogues du cytoplasme des cellules. L'étude de cette population dans différents contextes pathologiques a permis de détailler le fonctionnement de cette population. J'ai pu mettre en évidence que l'expression de CD73 est en effet dynamique. Elle est notamment diminuée dans des pathologies arthritiques auto-immunitaires (la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique) dans lesquelles les Th17 et les Th1.17 sont fortement activés. La diminution d'expression de CD73 sur ces cellules constitue la levée d'un frein qui leur permet de contribuer pleinement à l'inflammation chronique caractérisant ces pathologies. Les Teff CD73+, présents dans les tumeurs solides humaines de sein et d'ovaire, pourraient en revanche présenter un avantage sélectif en contexte tumoral de par leur expression de MDR1 leur permettant de résister aux traitements de chimiothérapie. Ces traitements substrats de MDR1, combinés à des thérapies inhibant la fonction enzymatique de CD73, pourrait permettre la restauration d'une réponse immunitaire anti-tumorale efficace médiée par cette population pro-inflammatoire