Interleukin 7 receptor expression and T cell alterations during sepsis : clinical and experimental approaches
Expression du récepteur de l'interleukine 7 et altérations des lymphocytes T au cours du sepsis : approche clinique et expérimentale
Résumé
Sepsis is the leading cause of death in intensive care units (ICU). Septic patients develop immune dysfunctions that are associated with an increased risk of death and secondary infections. In particular, patients’ T lymphocytes present phenotypic and functional alterations characteristic of exhaustion. To restore these alterations, IL-7 is currently proposed as an immunostimulant. Its receptor exists in different forms: a membrane (CD127) and a soluble (sCD127) proteins and different transcripts. The IL-7 receptor expression has not been studied in sepsis. Moreover, the CD127lowPD-1high phenotype is proposed as a T cell exhaustion marker in other clinical contexts but has never been explored in sepsis.In this context, the aim of this project was first to evaluate the expression of the IL-7 receptor as a biomarker in sepsis, to study its regulation in patients and the CD127lowPD-1high phenotype in parallel with T cell alterations in septic shock patients. Secondly, the objective was to develop an ex vivo model reproducing phenotypic and functional T cell alterations observed in patients.We confirmed the role of sCD127 plasmatic concentration as a marker of mortality in septic shock and more generally in ICU patients. In addition, we demonstrated the association of the expression of the IL7R transcripts, corresponding to soluble forms with mortality as well as the intrinsic regulation of their expressions in T lymphocytes. Finally, we found an increased proportion of CD127lowPD-1high T cells in septic shock patients. This population could also be evaluate as a potential specific marker of T lymphocyte alterations. Secondly, we developed an ex vivo model of alterations induced by activation of purified T cell from healthy volunteers reproducing alterations observed in patients’ T cells. This model suggests a role of T cell activation in the development of their alterations and could be used to explore new aspects of T cell alterations pathophysiology in sepsis
Le sepsis, cause majeure de décès en réanimation, entraîne des altérations immunitaires associées à un risque augmenté de décès et d'infections secondaires. En particulier, les lymphocytes T (LT) de patients présentent des altérations phénotypiques et fonctionnelles caractéristiques d'un état d'épuisement. Pour améliorer leur réponse, l'IL-7 est actuellement proposée comme immunostimulant. Son récepteur existe sous différentes formes: protéines membranaire (CD127) et soluble (sCD127) et différents transcrits. Leur expression n'a été que peu étudiée dans le sepsis. De plus, dans d'autres contextes cliniques, le phénotype CD127lowPD1high est proposé comme marqueur d'épuisement des LT mais n'a jamais été évalué dans le sepsis. L'objectif de ce projet était d'évaluer l'expression du récepteur de l'IL-7 comme biomarqueur dans le sepsis, d'étudier sa régulation chez les patients et la présence du phénotype CD127lowPD-1high en lien avec les altérations des LT. L'objectif était également de mettre au point un modèle ex vivo reproduisant les altérations intrinsèques aux LT de patients. Nous avons confirmé l'intérêt de la concentration plasmatique de sCD127 comme marqueur de mortalité chez les patients de réanimation. Nous avons mis en évidence l'association de l'expression des transcrits IL7R correspondant à des formes solubles avec la mortalité, ainsi que leur régulation intrinsèque dans les LT. Enfin, la proportion augmentée de LT CD127lowPD-1high chez les patients en choc septique en fait également un candidat potentiel comme marqueur spécifique des altérations des LT. Dans un deuxième temps, nous avons développé un modèle d'altérations induites par l'activation à partir de LT purifiés de volontaires sains reproduisant les altérations des LT de patients en choc septique. Ce modèle suggère un rôle de l'activation des LT dans le développement de leurs altérations et pourrait permettre d'étudier de nouveaux aspects de la physiopathologie des LT dans le sepsis
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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