Thèse soutenue

Étude de la surexpression du transporteur MRP1 comme talon d’Achille des cancers chimiorésistants
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Auteur / Autrice : Rachad Nasr
Direction : Hélène Baubichon-Cortay
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance le 31/01/2018
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Molecular Microbiology and Structural Biochemistry (Lyon ; 1999-....)
Jury : Président / Présidente : Olivier Fardel
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Michel Jault, Pierre Falson
Rapporteurs / Rapporteuses : Manuel Garrigos, Isabelle Mus-Veteau

Résumé

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La Multidrug resistance Protein 1 (MRP1) est impliquée dans le phénotype de résistance multiple aux médicaments (MDR) des cellules cancéreuses. Les substrats physiologiques de MRP1 comprennent notamment le glutathion (GSH). Certains médicaments anti-cancéreux tels que la doxorubicine sont co-transportés avec le glutathion. Pour contourner le phénotype MDR induit par MRP1, nous proposons une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur la sensibilité collatérale (SC) des cellules résistantes surexprimant MRP1. Certains composés, comme le vérapamil, provoquent la mort sélective des cellules résistantes (les cellules témoins ne sont pas affectées) en stimulant l'efflux du glutathion médié par MRP1. La déplétion intracellulaire très rapide et très forte du glutathion induit probablement un stress oxydatif déclenchant la mort cellulaire. Nous avons identifié de nouveaux agents de sensibilité collatérale puissants in vitro et nous avons montré l'effet du meilleur composé sur la réduction de la croissance des tumeurs chimiorésistantes chez la souris. Nous avons étudié le mécanisme moléculaire d'action des agents de SC et identifié un résidu, localisé dans une région inattendue, impliqué dans la stimulation de l'efflux de glutathion induit par ces molécules