Analyse de données de biométrologie : aspects méthodologiques et applications

Improving the Statistical Analysis of Biomonitoring Data : Methods and Applications

• Auteur / Autrice : Aurélie Martin-Rémy
• Direction : Pascal Wild
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/12/2018
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation, mesure et évaluation en santé. Approches interdisciplinaires
• Jury : Président / Présidente : Francis Guillemin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Lavoué, Erik-André Sauleau, Anne Gégout-Petit, Mounia El Yamani, Nancy Hopf
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Lavoué, Erik-André Sauleau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Statistique bayésienne

Analyse de régression

Toxicovigilance

Modèles mathématiques

Valeurs limites d'exposition

Produits chimiques

Mots clés libres

Biométrologie

Censure à gauche

Modélisation bayésienne

Valeur limite biologique

Valeur limite d’exposition professionnelle

Limite de détection

Limite de quantification

Biomonitoring

Left-censoring

Bayesian modeling

Biological limit value

Occupational exposure limit

Limit of detection

Limit of quantification

Résumé

De nombreuses études de biométrologie sont menées à l’INRS, pour évaluer l’exposition professionnelle à des substances chimiques, en France, et pour compléter les connaissances en proposant des valeurs de références destinées à protéger des salariés exposés à ces substances. Ces études consistent à mesurer simultanément l’imprégnation biologique et l’exposition atmosphérique à une substance, chez des salariés exposés à celle-ci. La relation entre ces mesures biologiques et atmosphériques est ensuite estimée à travers un modèle de régression linéaire. Lorsque que cette relation existe et que la voie d’absorption du toxique est essentiellement inhalatoire, il est ensuite possible de dériver une Valeur Limite Biologique (VLB) à partir de la Valeur Limite d’Exposition Professionnelle (VLEP-8h) du toxique. Deux aspects de ces données ont été identifiés, qui ne sont pas ou seulement partiellement prises en compte dans les modélisations statistiques courantes : la censure due aux limites de détection (LD)/quantification (LQ) des mesures biologiques et atmosphériques et la variabilité inter-individuelle. Ignorer ces deux particularités lors de la modélisation mène à une perte de puissance statistique et à de potentielles conclusions biaisées. Les travaux menés dans le cadre de cette thèse ont permis d’adapter le modèle de régression à ces deux caractéristiques, dans un cadre bayésien. L’approche proposée repose sur la modélisation des mesures atmosphériques à l’aide de modèles à effets aléatoires prenant en compte les valeurs inférieures à la LD/LQ, et sur la modélisation simultanée des mesures biologiques, supposée être linéairement dépendantes sur une échelle logarithmique, de l'exposition atmosphérique, tout en tenant compte de la variabilité inter-individuelle. Ce travail a donné lieu à une publication scientifique dans une revue à comité de lecture. L’application de cette méthodologie a été réalisée sur des jeux d’exposition professionnelle au béryllium et au chrome, après avoir été cependant adaptée aux caractéristiques toxicocinétiques de ces deux substances. Il a ainsi été possible de proposer une VLB pour le béryllium (0,06 µg/g créatinine). L’exploitation de mesures de chrome dans deux secteurs d’activités différents (exposition professionnelle aux peintures de chromates, et exposition professionnelle dans le secteur du chromage électrolytique) a permis de mettre en évidence que le chrome urinaire dépend essentiellement de l’exposition au chrome VI, le chrome non VI ayant moins d’impact. Nous n’avons pas pu montrer de relation entre la solubilité du CrVI et le chrome urinaire. Une VLB de 0,41 µg/g créatinine, de l’ordre de la Valeur Biologique de Référence (VBR) proposée par l’ANSES (0,54 µg/g créatinine), a été estimée pour l’exposition professionnelle aux peintures de chromates, et une VLB de 1,85 µg/g créatinine a été estimée pour l’exposition professionnelle dans le secteur du chromage électrolytique, qui est en cohérence avec la VLB proposée par l’ANSES dans ce secteur, à savoir 1,8 µg/g créatinine

Many biomonitoring studies are conducted at INRS, in order to assess occupational exposure to chemicals in France, and to propose reference values to protect workers exposed to these substances. These studies consist in measuring simultaneously biological and airborne exposure of workers exposed to a toxic substance. The relationship between these biological and airborne measurements is then estimated through a linear regression model. When this relationship exists and the route of absorption of the toxic is essentially inhalatory, it is possible to derive a Biological Limit Value (BLV) from the Occupational Exposure Limit Value (OEL) of the toxic substance. However, two characteristics of these data have been identified, which are not or only partially taken into account in the current statistical modelling: the left-censoring due to limits of detection (LoD)/quantification (LoQ) of biological and airborne measurements, and the between-individual variability. Ignoring both of these features in modelling leads to a loss of statistical power and potentially biased conclusions. The work carried out in this thesis allowed us to adapt the regression model to these two characteristics, in a Bayesian framework. The proposed approach is based on the modelling of airborne measurements using random effects models adapted for values below the LoD / LoQ, and on the simultaneous modelling of biological measurements, assumed to depend linearly on a logarithmic scale, on the airborne exposure, while taking into account between-subject variability. This work resulted in a scientific publication in a peer-reviewed journal. This methodology has been applied on beryllium and chromium occupational exposure datasets, after adaptation to the toxicokinetic characteristics of these two substances. It has thus been possible to propose a BLV for beryllium (0.06 μg / g creatinine). The analysis of chromium measurements in two different sectors of activity (occupational exposure to chromate paints, and occupational exposure in the electroplating sector) made it possible to show that urinary chromium depends mainly on airborne exposure to VI chromium, non-VI chromium having less impact. We were not able to show a relationship between the solubility of airborne VI chromium and urinary chromium. A BLV of 0.41 μg / g creatinine, close to the Biological Guidance Value (BGV) proposed by ANSES (0.54 μg / g creatinine), was estimated for occupational exposure to chromate paints, and a BLV of 1.85 μg/g creatinine was obtained for occupational exposure in the electrolytic chromium plating sector, which is consistent with the ANSES proposed BLV in this sector, i-e 1.8 μg / g creatinine