Origine et rôles des cellules myéloïdes suppressives dans le sepsis

Origin and roles of myeloid-derived suppressor cells during sepsis

• Auteur / Autrice : Emilie Lereclus
• Direction : Jean Feuillard, Sophie Alain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie, oncologie et infectiologie
• Date : Soutenance le 13/12/2018
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mikaël Roussel, Bruno François
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Karin Tarte, Guillaume Monneret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus TTV

Cytokines

Moelle osseuse

Sepsis

Mots clés libres

MDSC

Sepsis

Moelle osseuse

PD-L1

Cytokines

TTV

MDSC

Sepsis

Bone marrow

PD-L1

Cytokines

TTV

Résumé

Les Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) sont une population hétérogène de cellules myéloïdes immatures, regroupées en deux sous-populations : les monocytiques-MDSC (M-MDSC) et les polymorphonucléaires-MDSC (PMN-MDSC). Ces cellules ont des capacités immunosuppressives et peuvent exprimer le ligand PD-L1 induisant l’anergie des lymphocytes T qui expriment le marqueur PD-1. Au cours du sepsis, divers bouleversements immunologiques surviennent, et la fonction majeure des MDSC est probablement de réguler l’hyper-inflammation en participant à l’état d’immunodépression rencontré chez les patients. Ceux-ci ont alors un risque de développer des infections secondaires, et de réactiver des virus jusque-là en latence. Notre étude a pour objectifs de mettre en évidence l’origine des MDSC dans le sepsis, et d’approfondir leurs rôles dans l’état d’immunosuppression, notamment dans la réactivation du Torque Teno Virus (TTV). Nos résultats montrent tant ex vivo qu’in vitro, que dans le sepsis, les MDSC sont produites par la moelle osseuse, sous l’influence du G-CSF et de l’IL-6. Ces cellules exprimant PD-L1, sont augmentées dans le sang très tôt dans le sepsis et persistes au cours de l’hospitalisation. L’augmentation de la charge virale du TTV est observée dans le sang périphérique des patients, mais n’est pas corrélée à la fréquence des MDSC. Ces résultats suggèrent que lors d’un sepsis, l’orage cytokinique stimule la production de MDSC exprimant PD-L1 par la moelle osseuse, qui une fois en périphérie, vont participer à l’immunosuppression générale.

Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC) are a heterogeneous population of immature myeloid cell, and are regrouped in two subsets: the monocytic-MDSC (M-MDSC) and the polymorphonuclear-MDSC (PMN-MDSC). These cells have immunosuppressive capacities and mainly act on T cells. MDSC can express the ligand PD-L1 and induce PD-1 expressing-T cells exhaustion. During sepsis, several immunological changes occur, and MDSC probably downregulate the hyper-inflammatory state, contributing to the immunosuppression phase encountered in patients after a sepsis. Immunocompromised patients can develop secondary infections, and reactivate latent virus. The aims of our study were to highlight the origin of MDSC in sepsis, and to explore their roles in the immunosuppression state, especially in the Torque Teno Virus (TTV) reactivation. Our results show, both ex vivo and in vitro, that in sepsis, MDSC originate from bone marrow are induced by G-CSF and IL-6. These PD-L1 expressing-cells are increased in peripheral blood very early in sepsis, and persist during hospitalization. These MDSC are able to inhibit T cells in vitro. The increase of TTV viral load is observed in peripheral blood of patients but is not correlated with MDSC frequencies. These results suggest that during sepsis, the cytokine storm boosts PD-L1 expressing MDSC’s production by bone marrow, which contribute in peripheral blood to the immunosuppression