Implication des héparanes sulfates 3-O-sulfotransférases (HS3STs) dans les processus cellulaires associés au cancer

Heparan sulfate 3-O-sulfotransferases (HS3STs) involvement in cellular processes associated with cancer

• Auteur / Autrice : Charles Hellec
• Direction : Fabrice Allain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/12/2018
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de glycobiologie structurale et fondamentale (UGSF)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transduction du signal cellulaire

Neuropiline-1

Apoptose

Cellules -- Prolifération

Cancer du sein

Sulfotransférases

Relations structure-activité

Héparane sulfate

Mots clés libres

HS3STs

Résumé

Les héparanes sulfates (HS) sont des polysaccharides linéaires dont l’état de sulfatation détermine les propriétés biologiques. La dernière étape de leur maturation est catalysée par les HS 3-O-sulfotransférases (HS3STs), qui sont représentées par sept isoenzymes. La fonction de ces enzymes dans la progression tumorale reste controversée. C’est dans ce contexte que nous avons étudié leur rôle en utilisant la lignée de cancer du sein MDA-MB-231.Nous avons montré que l’expression transitoire des HS3ST2, 3B et 4 augmente la prolifération et la survie des cellules, ce qui est associé à une suractivation de Src et Akt. En complément, nous avons observé une augmentation de l’activation de la voie NF-κB et de l’expression de protéines anti-apoptotiques. Ces réponses ont été corrélées à une résistance accrue des cellules transfectées à la mort induite par des stimuli pro-apoptotiques ou par les cellules NK. Ces premiers résultats suggèrent que les HS 3-O-sulfatés pourraient avoir un rôle protecteur contre le système immunitaire. La neuropiline-1 a récemment été décrite comme un ligand des HS 3-O-sulfatés. Nous avons donc poursuivi notre étude en analysant le rôle de ce co-récepteur dans des cellules exprimant stablement la HS3ST3B. L’invalidation d’expression de la neuropiline-1 réduit la prolifération et la survie des cellules transfectées, ainsi que l’activation de Src et Akt. Ces derniers résultats suggèrent que les propriétés pro-tumorales des HS modifiés par la HS3ST3B sont dépendantes de leur interaction avec la neuropiline-1. Dans leur ensemble, nos travaux suggèrent que l’expression de certaines HS3STs dans les cellules cancéreuses pourrait être de mauvais pronostic.

Heparan sulfate (HS) is a linear polysaccharide in which the sulfation pattern determines the biological properties. The last step of HS maturation is catalyzed by the HS 3-O-sulfotransferases (HS3ST), which are represented by seven isozymes. The functions of HS3STs in cancer progression are still controversial. In this context, we focused our investigations on the roles of these enzymes in MDA-MB-231 breast cancer cells. First, we found that transient expression of HS3ST2, 3B and 4 enhanced their proliferation and survival. It turns out that these effects are related to an increase in the activation of Src and Akt. Complementary to this, we observed an increase in the activation of the NF-κB pathway and the expression of anti-apoptotic proteins. In line with these findings, we showed that HS3ST-transfected cells were more resistant to cell death induced by pro-apoptotic stimuli or NK cells. These results suggest that, in addition to increasing cellular growth, 3-O-sulfated HS can also protect cancer cells against the immune system. Neuropilin-1 was recently described as a preferential ligand of 3-O-sulfated HS. Thus, we investigated the role of this co-receptor in MDA-MB-231 cells that carry a stable expression of HS3ST3B. We demonstrated that silencing neuropilin-1 resulted in reduced proliferation and survival, which was associated with a strong decrease in Src and Akt activation. These last results support a model in which HS3ST-modified HS may display tumor-promoting functions through the interaction with neuropilin-1. Overall, our findings suggest that the expression of certain HS3STs in cancer cells could be associated with a bad prognosis.