Etude de l’inhibition fonctionnelle du facteur de transcription HOXA9 par des ligands de l’ADN dans les Leucémies Aiguës Myéloïdes
Auteur / Autrice : | Mélanie Lambert |
Direction : | Marie-Hélène David |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Génétique |
Date : | Soutenance le 23/03/2018 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2018-2021) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer (Lille) - Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 |
Jury : | Président / Présidente : Bruno Quesnel |
Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Payet-Bornet, Isabelle Plo |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le traitement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) repose encore principalement sur la chimiothérapie conventionnelle alliant aracytine (AraC) et dérivé d'anthracycline conduisant à environ 30% de guérison chez les patients de 65 ans et plus. Ce mauvais pronostic est essentiellement lié aux fréquentes rechutes, souvent chimiorésistantes, et au peu de thérapies ciblées en clinique. Seuls certains sous-types de LAM bénéficient de nouveaux traitements ciblés (Midostaurin, Mylotarg, Enasidenib). HOXA9 est un facteur de transcription surexprimé dans environ 70% des LAM de différents sous-types moléculaires et cytogénétiques, et associé à un mauvais pronostic. Malgré son implication dans une grande majorité des LAM, HOXA9 n'est pas encore ciblé en clinique. La propension leucémiqued’HOXA9 est associée à son activité de liaison à l'ADN essentielle à l’induction du blocage de la différenciation et au maintien de l’auto-renouvellement des cellules leucémiques. Nous avons sélectionné des ligands de l’ADN, les composés DB818 et DB1055 comme inhibiteurs compétitifs pour la liaison à l'ADN d’HOXA9. Ces composés ont été évalués en comparaison à l’invalidation d’HOXA9 par ARN interférent et ont montré une modulation commune de l’expression globale des gènes, une diminution de la prolifération cellulaire, une induction de la mort et de la différenciation. De plus, le composé DB1055 a démontré in vivo des activités anti-leucémiques sur lignées de LAM humaines et sur blastes issus de patients LAM injectés dans des souris immunodéficientes. Ces résultats montrent que l'inhibition de la liaison directed’HOXA9/ADN représente une nouvelle stratégie thérapique de différenciation pour le traitement des leucémies aiguës myéloïdes exprimant HOXA9.