Thèse soutenue

Rôles biologiques d’endocan et de son catabolite majeur p14 dans la régulation de l’inflammation aiguë pulmonaire : de la physiopathologie à la prédiction du SDRA
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Auteur / Autrice : Alexandre Gaudet
Direction : Daniel Mathieu
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 04/12/2018
Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Mathieu, Claire Andréjak, Véronique Godot, Arnaud Scherpereel, Vivek Bhalla
Rapporteurs / Rapporteuses : Claire Andréjak, Véronique Godot

Résumé

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Le SDRA est défini comme une inflammation pulmonaire aiguë généralisée associée à une perméabilité vasculaire accrue et entraînant une insuffisance respiratoire menaçant le pronostic vital. Le SDRA reste une affection grave et fréquente chez les patients admis en réanimation, résultant de lésions épithéliales pulmonaires (telles qu'observées dans la pneumonie) et d'états inflammatoires systémiques aigus tels que le choc septique, dans lesquels les lésions endothéliales et le recrutement cellulaire excessif jouent un rôle majeur. Cette affection est caractérisée par une augmentation du recrutement leucocytaire et en particulier neutrophilique du compartiment sanguin vers les poumons. Après une étape d'adhérence ferme résultant de l'interaction entre l'intégrine LFA-1 et son ligand endothélial ICAM-1, la migration transendothéliale repose sur des mécanismes moléculaires complexes impliquant d'une part des molécules d'adhésion endothéliale (E-sélectine, ICAM) et leurs ligands leucocytaires (PSGL-1, LFA-1, Mac-1) et, d'autre part, des activateurs chimiotactiques de la diapédèse des leucocytes (CXCL-12, CCL-2, IL-8) ou des inhibiteurs tels que l'endocan.Endocan est un protéoglycane circulant principalement synthétisé et sécrété par l'endothélium pulmonaire. Cette molécule a été décrite comme un inhibiteur fonctionnel de l'interaction LFA-1 / ICAM-1, ce qui explique sa capacité à inhiber le recrutement des leucocytes. De manière concordante, de faibles niveaux d'endocan ont été rapportés comme étant associés à un risque accru de défaillance respiratoire chez les patients admis en réanimation en état de sepsis sévère. Cette association pourrait résulter d'un manque de sécrétion d'endocan entraînant un déficit de protection contre une inflammation pulmonaire excessive chez ces patients. Une autre explication pourrait être avancée, basée sur les résultats de De Freitas Caires et al., qui ont montré l'existence d'un catabolite majeur de l'endocan produit sous l'effet protéolytique de la cathepsine G des neutrophiles. Ce fragment d'endocan, dénommé p14, dépourvu de la chaîne glycanique requise pour l'activité anti-inflammatoire d'endocan, pourrait être impliqué dans la restauration de niveaux élevés d'inflammation pulmonaire. En effet, il pourrait antagoniser la capacité d’endocan à interagir avec le LFA-1, avec pour conséquence de réverser son effet anti-migratoire. Ainsi, endocan et p14 pourraient constituer une voie innovante, dont l'exploration associée à celles d'autres paramètres pourrait finalement améliorer la prise en charge du SDRA.Au cours de ma thèse, nous avons d'abord étudié les effets de l'endocan humain sur la migration transendothéliale, puis exploré l'implication potentielle de l'interaction LFA-1 / ICAM-1 dans ces effets et évalué l'effet anti-inflammatoire hypothétique de l'endocan dans un modèle murin d'inflammation aiguë pulmonaire. Nous avons également exploré les effets de p14 sur l'interaction endocan / LFA-1 / ICAM-1 et ses conséquences sur le recrutement des leucocytes humains. Par la suite, nous avons décrit les conditions de fiabilité de la mesure de l'endocan chez les patients afin de déterminer si les résultats concernant les effets de l'endocan et de p14 dans le domaine de la science fondamentale pouvaient être extrapolés pour les investigations cliniques. Enfin, nous avons cherché à conforter la valeur pronostique de l'endocan sanguin mesurée à l'admission en réanimation en tant que prédicteur du SDRA, confortant ainsi l'hypothèse émise par Palud et al., dans une cohorte indépendante et plus large de patients.