Etudes des interactions contenu-contenant avec le polychlorure de vinyle et développement de méthodes de prévention de ces interactions

Studies of content-container interactions with polyvinyl chloride and development of methods to prevent these interactions

• Auteur / Autrice : Morgane Masse
• Direction : Christine Barthélémy, Nicolas Blanchemain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie sciences du médicament et autres produits de santé
• Date : Soutenance le 21/11/2018
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées (Lille) - Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées (GRITA)-EA 7365 / GRITA

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gaz plasmas

Emballage de médicament

Plastifiants

Dissertation universitaire

Poly(chlorure de vinyle)

Plasmas froids

Emballage

Médicaments

Plastifiants

Mots clés libres

Polychlorure de vinyle

Plastifiants

Interactions contenu-contenant

Fonctionnalisation

Plasma froid basse pression

Polydopamine

Polyvinyl chloride

Plasticizers

Content-container interactions

Functionalization

Low pressure cold plasma

Polydopamine

Résumé

Le polychlorure de vinyle (PVC) est un matériau très utilisé dans la fabrication desdispositifs médicaux (DMs) tels que les prolongateurs et les tubulures de perfusion.Cependant, le PVC est sujet à 2 types d'interactions contenu-contenant. La première est lasorption pouvant conduire à un sous-dosage médicamenteux puisque la dose de principe actifne sera pas totalement administrée, ou conduire à une modification de la formulationgalénique du médicament (en cas de sorption des excipients). La deuxième interaction est lamigration des plastifiants. Les fabricants ajoutent au PVC des plastifiants pour l'assouplir, ilspeuvent être présents jusqu'à 40-50% masse/masse. Certains des plastifiants sontactuellement considérés comme des molécules carcinogènes, mutagènes et reprotoxiques declasse lb. Toutefois, ces plastifiants n'étant pas liés de façon covalente avec le PVC, ceux-cipeuvent migrer et entrer en contact avec le patient.Les objectifs de cette thèse sont :1. De mettre en évidence les phénomènes de sorption avec le PVC au travers de deuxsolutions commerciales d'insuline : l'Umuline rapide® (insuline humaine) et la Novorapid®(insuline asparte).2. D'optimiser une méthode de dosage permettant la caractérisation des sept plastifiantsutilisés dans la fabrication des DMs en PVC grâce à l'utilisation de la dérivée première desspectres UV et d'appliquer cette méthode à des DMs commercialisés.3. De mettre au point un procédé de modification (fonctionnalisation) de la surface duPVC pour limiter ces interactions contenu-contenant. L'idée est de créer une barrière àl'extrême surface (de quelques nanomètres) sans modifier les propriétés en profondeur duPVC et de limiter la sorption des principes actifs (le diazépam, DZP) et la migration desplastifiants. Deux plastifiants sont étudiés, le 1,2-cyclohexane dicarboxylic acid diisononylester (DINCH) et le tri-octyltrimellitate (TOTM) qui sont les plastifiants les plus retrouvés dansces DMs en PVC.Les deux insulines (asparte - Novorapid® et humaine - Umuline rapide®) présentent uneinteraction, lors de la première heure de perfusion, avec le PVC. Après 30 minutes deperfusion, le pourcentage d'insuline humaine recueillie est de 75,7 ± 12,9% et celui d'insulineasparte de 91,2 ± 4,6%. En revanche, les conservateurs qui permettent le maintien del'insuline sous sa conformation la plus stable (forme hexamérique) sont beaucoup plus sujetsà la sorption avec le PVC. Pour l'insuline Novorapid® le pourcentage de perte de métacrésolest de 50,3 ± 12,1% et celui du phénol est de 39,7 ± 19,6% après trente minutes de perfusion.Concernant l'insuline Umuline rapide®, le pourcentage de perte du métacrésol est de 77,5 ±12,5%.La méthode de dosage des plastifiants permet la qualification et la quantification des septplastifiants utilisés dans la fabrication des DMs en PVC. La quantification des plastifiants estcomprise entre 0,3 à 750 pg/mL selon le plastifiant. Les gammes d'étalonnage des plastifiantssont validées par une analyse de la variance. Cette méthode est ensuite utilisée pour le dosagedes plastifiants contenus dans des DMs en PVC commercialisés et pour les études demigration.La fonctionnalisation repose sur différentes combinaisons associant un pré-traitement auplasma froid basse pression d'argon, suivi d'un revêtement de polydopamine et d'un posttraitementthermique (désigné sous le terme de « recuit ») ou par plasma. Dans le cas du PVCplastifié au DINCH, le post-traitement avec du plasma permet de réduire d'environ 20% la sorption du DZP et de 40% la migration de ce plastifiant. Pour le TOTM, la fonctionnalisationassociant un recuit comme dernière fonctionnalisation permet de réduire d'environ 40% lasorption du DZP et de plus de 60% la migration de ce plastifiant.

Polyvinyl chloride (PVC) is a material that is widely used in the manufacture of medical devices(MDs) such as extension tubes and infusion tubing. However, PVC is subject to 2 types ofcontent-container interactions. The first one is called sorption and can lead to underdosagesince the dose of drug will not be fully administered, or to change the drug formulation (incase of sorption of excipients). The second interaction concerns the migration of plasticizers.Manufacturers add PVC plasticizers which can be present up to 40-50% mass/mass to soften.Some plasticizers are currently considered class lb carcinogenic, mutagenic and reprotoxicmolecules. However, these plasticizers are not covalently bonded with the PVC, thus they canmigrate and come into contact with the patient. The objectives of this thesis are: 1) Tohighlight the phenomena of sorption with PVC through two commercial solutions of insulin:Umuline rapide® (human insulin) and Novorapid® (insulin aspart). 2) To optimize an assaymethod allowing the characterization of the seven plasticizers employed in the manufactureof PVC MDs by using the first derivative of the UV spectra in order to apply this method tocommercialize MDs. 3) To develop a method of modification (functionalization) of the PVCsurface to limit these content-container interactions. The idea is to create a barrier at theextreme surface (of a few nanometers) without modifying the deep properties of PVC and toreduce the sorption of drug (diazepam, DZP) and the migration of plasticizers. Two plasticizerswere studied, the 1,2-cyclohexane dicarboxylic acid diisononyl ester (DINCH) and the trioctyltrimellitate(TOTM) which are the plasticizers most currently found in these PVC MDs.Both insulins (aspart - Novorapid® and human - Umuline rapide®) had an interaction, duringthe first hour of infusion, with PVC. After 30 minutes of infusion, the percentage of humaninsulin and insulin aspart collected are respectively of 75.7 ± 12.9% and 91.2 ± 4.6%. However,preservatives that allow the maintenance of insulin in its most stable conformation(hexameric form) are much more sensitive to sorption with PVC. For Novorapid® insulin, thepercentage of loss of metacresol is 50.3 ± 12.1% and 39.7 ± 19.6% for phenol is after thirtyminutes of infusion. For Umuline rapide® insulin, the percentage of loss of metacresol is 77.5± 12.5%. These percentages of loss decrease during the 24 hours infusion.The plasticizer dosing method allows the qualification and quantification of the sevenplasticizers used in the manufacture of PVC MDs. The quantification of plasticizers is between0.3 and 750 pg/mL, depending on the plasticizer. The calibration ranges of plasticizers arevalidated by an analysis of the variance. This method is then used for the determination ofplasticizers contained in commercial MDs and also for migration studies.The functionalization is based on different combinations with a low pressure argon coldplasma pretreatment, followed by a polydopamine coating and a thermal or plasma posttreatment.In the case of PVC plasticized with DINCH, post-treatment with plasma reduced byapproximately 20% the DZP sorption and by 40% the migration of this plasticizer. For the TOTM, functionalization associating a thermal post-treatment as last functionalizationreduced by approximately 40% DZP sorption and by more than 60% the migration of thisplasticizer.